中外GMP的主要差异和对策

中外GMP的主要差距及对策江苏无锡邓海根邮编214062E-mail:[e-mail]内容1、我国制药行业GMP近10年的回顾--与国际GMP的主要差异--滞后GMP标准带来的遗憾2、我国GMP的方向及与接轨的思考--与国际接轨的难点--GMP标准的修订方向我国GMP与国际间的差距上述表中数据足以说明，我国《规范》在管理的各个方面，GMP要求阐述不够详细，软件不足，显而易见中外GMP篇幅比较（中文字数）分类通则无菌药品小计WHOGMP2.6~1万3.6万EUGMP~2~1万~3万FDACGMP~2~7万~9万中国GMP0.760.15万~1万FDA无菌药品GMP指南行业指南无菌制造工艺生产无菌药品的CGMP5万字行业指南人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南2万字欧、美无菌药品GMPCGMP无菌药品7万字（5万+2万）欧盟无菌药品~1万字中国无菌药品0.15万字我国缺乏配套文件规范没有明确要求，肯定会导致药品生产企业管理的不到位欧盟无菌药品GMP附录洁净区级别分类对照表WHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8DWHOGMP2002标准新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO技术报告902，2002A级没有要求连续微粒测试级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm5.0μm0.5-5.0μm5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为0.5小时，偏短中国GMP（1998修订）洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μmCFU/立方米CFU/皿(Ф90mm半小时)100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度标准标准没有阐明对气流组织的要求《规范》-98滞后的说明98标准不如92年GMP要求明确，1998年修订时，层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确层流标准采用了国际上B级的限度：我国98版将国际上B级的动态指标，作为静态百级的标准，不考核动态测试结果，与WHOGMP相差很大不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低对小容量注射剂，不要求层流保护不要求浮游菌测试，不要求分离鉴别沉降碟0.5小时，远低于国际标准滞后GMP标准带来的遗憾滞后的标准带来三大遗憾：无菌（尤其是无菌制造工艺）药品安全的风险资源的浪费：总体上过大、过复杂的更衣系统委托加工难出国门业内大公司的老总甚至抱怨，滞后的标准不可能改善我们大而不强的局面，我们的花了大量投资，却没有得到与国际接轨的水平和GMP优势的回报。业内人士认为：低标准在一定程度上为新一轮的低水平重复建设开了绿灯当然，这些提法并不全面，因为GMP改造中，诸多社会力量投资制药行业，他们期望的是利润，却忽视了对GMP要求的关注和研究。齐二药管理环节的启示齐二药，辅料鉴别？检验环节失控，检验人员违反GMP有关规定将“二甘醇”判为“丙二醇”投料生产；涉及品种：亮菌甲素注射液，小儿对乙酰氨基酚灌肠液、葛根素注射液、盐酸萘福泮注射液、倍他米松磷酸钠注射液二甘醇在病人体内氧化成草酸，导致肾功能急性衰竭美国68年前，发生类似事件齐二药法人代表向东后果及社会影响对齐二药影响-市场丢失、公司跨台5个品种、12批产品被认定为假药品种包括：亮菌甲素注射液小儿对乙酰氨基酚灌肠液葛根素注射液盐酸萘福泮注射液倍他米松磷酸钠注射液（舒其松）。死亡人数及受伤害的人数很难统计正确处理情况还没有正式公布TheFDA,BUSINESS,ANDONEHUNDREDYEARSOFREGULATION1937年，美国田纳西州出售磺胺醑剂240加仑，生产公司为Massengill采用二甘醇（diethyleneglycol）作为溶剂，二甘醇稍有甜味，当时出发点是改善口味，扩大市场1937-09-04起，发现肾功能衰竭的病例358名，11月底死亡人数达107人，大部为儿童。FDA全国有239调查员，4周内召回了市场投放数的90%保护公众健康-美国食品药品百后监管历程1938年6月1日，美国总统罗斯福签署《食品、药品和化妆品法》（Food,DrugandCosmeticAct），增加了“任何药品上市以前，必须证明其安全性”的条款。欧美要求：鉴别项目必做安徽华源-“欣弗事件”2006.08.05下午4点钟，根据国家药品不良反应监测中心报告，目前共收到使用安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告数81例，涉及10个省份。其中三例死亡病例报告。这个品种不耐热，遇热降解很厉害，国外只有冻干粉针剂，没有大输液和水针。国内企业100度×10分钟。而且，这个品种本身的毒副作用大，不良反应多，国外只能作为二线用药，国内大城市的大医院也早已不用这个品种。国家食品药品监督管理局派出专家组赴安徽等地进行指导有关处置工作。印度Claris见闻有25个州，和中国相似，每个州有药品管理部门2万多药厂，大多为中小企业，不乏植物药企业与我国相似，实行中央及地方二级管理GMP强制执行，没有通过本国GMP的药品不得进入市场；WHO将成为强制执行的目标，还在讨论GMP同时管理原料药及制剂厂，有本国的GMP，洁净区划分为4级，和WHO完全一致。GMP认证采用灵活方法，高档次的按WHO标准在药品主管机构中，设WHOGMP办公室，有外国专家，按WHOGMP要求检查，通过后，发WHO的GMP证书与国际接轨的思路汲取欧、美及WHO的科学管理思想采用欧洲GMP的模式执行WHO的标准（逐步）学习国际规则，创造条件，加盟PIC/S从修订GMP标准开始，逐步实现接轨SFDA通过修订GMP，必将更好引导GMP潮流，为我国制药业的国际化创造条件。中文英文备注等同采用IDT=Identical不现实等效采用EQV=Equivalent标准还只能在WHOGMP上不等同采用NEQ=No-equivalent98参考，现不符合入世的要求修订草案GMP规范-98修订基本要求7600字12章88条修订草案通则约2.5万字~16章~56节~250条附录：先搞原料药、无菌药品、生物制品、中药等