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原料药以及中间体的FDA注册内部培训报告者:何伶俐日期:2010-07-22主要内容1.DMF简介2.FDA的组织机构3.FDA注册的流程4.首次文件申报、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件的修订(Amendment)、年度更新(Annualupdate)5.变更的分类以及变更程序6.场地注册(registrationinformationforestablishments)、药物列表信息(druglistinginformation),DUNS号,NDC号的简介1.DMF简介DMF是drugmasterfile的简写,是一本主要提供某原料药或者中间体的化学、制造、控制(CMC:chemistry/manufacture/control)等技术方面信息的文件。兽用药的文件缩写为VMF.美国的DMF文件有四大类(以前是五大类):TypeII:Drugsubstance,drugproduct,intermediatesandmaterialusedintheirmanufacture.TypeIII:PackagingTypeIV:ExcipientsTypeV:Othersterilemanufacturingplants,biotechcontractfacilities,clinical,toxDMF与Application的区别和联系DMF:DMF的持有者叫DMFholder,通常是API/Intermediate的生产商,也有可能是代理商等。DMF文件直接递交到CDER,颁发一个登记号(DMF号)后,文件被存入数据库,只有在被NDA/ANDA等引用时,DMF文件才会被审核。DMF的修订叫Amendment.Application:Application(NDA/ANDA/IND…)的持有人是Applicant,通常是制剂的生产商,也有可能是代理商等。Application递交到给特定的审查司,然后进入药物申请数据库(与DMF的数据库不同),并且,每个申请具有时限性。已批准的申请的变更叫做Supplement,正在等待中的申请的变更叫做Amendment.DMF的状态A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因:(1)closedbytheFDA(2)closedbytheHolder(3)overdueforupdateInactivationandretirementofDMF(1)closedbytheFDA法规要求,DMF持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的DMF.如果DMF文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告,FDA将启动关闭程序。FDA会给持有者和或代理发送过期通知“OverdueNotificationLetters”(ONL)。如果在90天内没有回应,一份DMF文件副本将被送到FederalRecordsCenter(FRC),另一份将被销毁。如果有回应,应表明要关闭该DMF文件或amendment/annualreport来保持该DMF文件继续使用。InactivationandretirementofDMF(2)closedbytheHolder如果持有者有意要关闭DMF文件应向DrugMasterFileStaff递交一份申请说明关闭的原因,同时申请中应包含一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。在这种情况下,FDA将立即启动撤退程序。(example)(3)overdueforupdateFDA发出ONL后的90天内,在DMFHolder回复激活文件之前,DMF文件也处于inactive的状态。ReactivatingaDMF若DMFholder在收到ONL后,想要激活DMF文件,DMFHolder应该在ONL信头日期的90天内作出回复。回复程序如下:(1)若无任何变更,递交一份Annualreport声明无任何变更,并且给出引用该DMF的公司清单。(2)若文件有技术方面的修订(但未跟FDA汇报,即未递交过Amendment),应该递交一份修订的文件Amendment并列出变更。并且给出引用该DMF的公司清单。(3)若文件有技术方面的修订(这些变更已经跟FDA汇报过,即已经递交过amendment),应该递交一份Annualreport列出修订的日期,并且给出引用该DMF的公司清单。ReactivatingaassignedDMF#(非法规规定,公司内部经验总结)若DMF持有者在收到ONL后90天内未回应,或者DMF持有者主动要求撤回已经注册的DMF,DMF持有者需要重新递交新的DMF以激活已经给予的DMF#(视时间差而定)若时间相隔太久,FDA将重新给新的DMF一个新的DMF#(这不属于DMF的激活范畴)若时间相隔适宜(一般在close之后的1-2周内启动reactivation程序),FDA会将以前授予该产品的DMF号激活,作为该产品新递交的DMF文件号。(example)Remarks:一般情况下,同一个公司的一个产品只会被授予一个DMF号,如果一个公司的一个产品有两套不同的工艺,并且两个工艺都在使用,这时,FDA会这两个不同工艺的文件不同的DMF号。在文件上我们需要标明是ProcessI还是ProcessII的文件。2.FDA的组织机构3.FDA注册的流程FDA注册流程图FDA注册流程图(纸张版递交,不包括电子递交的流程)4.首次文件申报、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件的修订(Amendment)、年度更新(Annualupdate)首次文件申报递交的内容:(1)Transmittal(Cover)letter(需用公司抬头信纸打印)(Example)(2)Administrativeinformation(a)Administrativepage(Example)(b)U.S.AgentAppointLetter(Example)(c)Statementofcommitment(Example)(3)Technicalinformation(DMFdocument)LOA&DeficiencyLetter在首次文件递交以后,FDA会授予一个DMF登记号,接下来,如果有制剂客户在申报NDA/ANDA/NADA/ANADA/INDA时,需要引用我们的DMF文件,这时,我们需要出具LetterofAuthorization(LOA)授权客户引用我们的DMF文件(寄给FDA两份,客户一份).FDA在审核制剂客户的申请的同时也会审核我们的DMF文件,FDA可能会针对文件提出问题,发出DeficiencyLetter给我们,我们需要及时回复该缺陷信。DMF文件的修订(TechnicalAmendmenttotheDMF)(1)AmendmentinResponsetoLettertoHolder如果缺陷信(deficiencyletter)的回复引起DMF文件内容的变化,我们应该修订DMF文件(Amendment).与Amendment一起递交的Coverletter中应当说明引起本次修订的缺陷信发出的日期.DMFHolder应当通知制剂客户DMF文件已经被修订了.(2)SpontaneousAmendment在制剂商的申请被批准以后,我们公司内部也许还会自发地对该产品作出一些变更,变更若引起DMF文件内容的变化,我们也需要修订DMF文件(Amendment),使文件保持最新的状态。与Amendment一起递交的Coverletter中应当列出具体的变更。DMFHolder应当通知制剂客户变更的类型。我们递交的DMFAmendment会进入FDACDER的数据库,直到制剂客户递交申请的Amendment/AnnualReport/Supplement时,我们的DMFAmendment才会被FDA审核。注意:在递交DMFAmendment时,不必要将整份文件递交,只需要将变动的部分递交。AdministrativeAmendment(1)DMFHolder名称或者地址的变化(注意:地址的变化不是生产场地的变化)(2)代理的变更(3)授权的终止(4)请求关闭DMF文件(5)公司联系人的变化(一般是指公司法人代表)年度更新(AnnualUpdate)从首次递交DMF之日算起,在接下来的每周年需要递交一份年度更新,年度更新中需要列出:(1)授权引用该DMF的所有公司清单以及授权日期。(2)从上一次年度更新至本次年度更新这一年内Amendment中所有的变更的清单列表。具体的参见:备注:若一年内公司对该产品作出多次变更,并且所有的变更都是小变更时,DMFholder不必每次修订完文件就立即递交,可以半年或者一年递交一次Amendment。如果递交不同类型的文件在一起,在Transmittal(Cover)letter中应当说明。例如:在递交Annualupdate同时,也递交了Amendment/LOA等,那么在Transmittal(cover)letter中应当说明。5.变更的分类以及变更程序根据变更对药品(制剂)质量的潜在影响,对于制剂厂家而言,变更可以分为三类:大变更(majorchange),中等变更(moderatechange),小变更(minorchange).对于原料药厂家,变更只有大变更(majorchange),小变更(minorchange)两种。大变更需要通知客户,小变更不需要通知客户。变更的程序:名词解释AnnualReport:年度报告。是指产品在没有做任何变更或者只有小变更的情况下,制剂申请者每年需要递交一份年度报告给FDA,声明没有任何变更或者报告出所有的小变更。CBE-0:立即生效的补充申请。是指产品作出一些中等变更后,制剂申请者需要递交CBE-0补充申请,补充申请寄至FDA后,制剂厂家就可以销售变更后的产品。CBE-30:30天生效的补充申请。是指产品作出一些中等变更后,制剂申请者需要递交CBE-30补充申请,补充申请寄至FDA,若30天内,FDA没有异议,制剂厂家就可以销售变更后的产品。一般情况下,30天之内,FDA会给予回复,可能会让制剂厂家补充信息,此时,制剂厂家只有在补充完信息时(不需要再等FDA对补充信息的回复)才能销售变更后的产品。另外一种情况是:FDA在评估了递交的CBE-30后,也可能会要求将这个补充申请变成PAS来申报,这样的话,制剂厂家只有在等待FDA批准后,才能销售变更后的产品。PAS:批准前的补充申请。是指产品作出重大变更后,制剂申请者需要递交PAS补充申请,补充申请寄至FDA后,制剂厂家只有在等待FDA批准后,才能销售变更后的产品。备注:上述AnnualReport,CBE-0,CBE-30,PAS都是由制剂的申请者根据变更的不同类型来递交给FDA的。对于我们DMFHolder,只是需要将大变更通知客户,在客户允许我们变更后,我们再修订文件,即DMFAmendment,递交至FDA。对于CBE-0,CBE-30,PAS这几种补充申请(supplement),制剂客户要做很多的工作来递交他们的补充申请,因此,很多情况下,客户也许不允许我们做这样的变更。某些情况下,我们自己在评估变更的影响方面做得不够完善,在这种对变更的大小不是很确定的情况下,我们需要与客户做更好的沟通。在美国这边,变更的大小是根据变更对制剂产品的质量的潜在影响来确定的,因此,若我们撇开客户来谈变更的大小,也就没有实际的意义。API最常见的大变更(fromPeter)
本文标题:原料药以及中间体的FDA注册
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