notch信号通路

notch信号通路•Notch基因最早于1917年由ThomasHuntMorgan在果蝇中发现．因其功能部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名，1980年此基因首次被克隆出来。•Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路，几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，在调节细胞分化，增殖和凋亡，及一系列生理、病理过程中都起重要作用。•Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及其配体均为单次跨膜蛋白。•途径可概括为：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。成员成员•notch配体•notch受体•转录因子CSL•调节因子•相关的酶•notch信号靶分子notch配体•即，Delta/Serrate/LAG-2(DSL)家族•在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate，线虫为Lag-2，取首写字母，Notch的配体又被称为DSL蛋白（在哺乳动物中叫做Jagged）•特点：•①单次跨膜蛋白糖蛋白•②胞外有数量不等的EGF样重复区•③N端有一个结合Notch受体必需的DSL基序•④与Notch受体不同的是,配体分子的胞浆区很•短,只有70~215个氨基酸残基.•Notch受体异源二聚体约300kb的蛋白•胞外亚单位（ECN）•EGF样的重复片段（EGF-R）•3个lin12重复片段（LNF）•——阻止Notch受体在结合Notch配体前的异常激活跨膜亚单位（NTM）•RAM23结构域（RAM）与csl结合•cdc10/ankrin重复片段（ANK）•C-末端的PEST序列（P)，与Notch蛋白的降解有关•NCR（调节功能）notch1-notch4•TAD（转录激活区）notch1.notch2与果蝇dnotch•2个核定位信号(nuclearlocalizationsignal，NLS）转录因子CSL•哺乳动物------CBF1•果蝇----------SuppressorofHairless(Su(H))•线虫---------Lag-1•CSL能识别并结合特定的DNA序列（GTGGGAA），这个序列位于Notch诱导基因的启动子上。•ICN不存在时，CSL为转录抑制因子。•当结合ICN时，CSL能诱导相关基因的表达。加工或调节分子•起始或调节Notch受体的蛋白裂解过程•Furin样转化酶•将notch从单链前体→异源二聚体，然后被转运到细胞膜、ADAM金属蛋白酶家族ADAM10/KuzKuz(Kuzbanian)ADAM17/TACE•、早老素（presenilin）•早老素1/2，Pen-2，Aph1和•Nicastrin组成的γ-促分泌酶复合体酶切释放Notch受体的活化形式NICD•最近研究表明,•哺乳动物中ps、nieastrin、Aph一l和pen一2四个膜蛋白在高尔基体中共同组装成有活性的Y-分泌酶,催化Notch蛋白水解。•认为PS是真正切割Notch的酶,而nieastrinAph一l和pen一2可能通过修饰ps酶或其底物来调控γ-促分泌酶复合体酶的活性调节因子•胞外的Fringe蛋白（FNG）•抑制Delta和Serrate配体对Notch受体的激活•胞内的Deltex（Dtx）•Numb蛋白——抑制notch信号