药物合成反应复习

第一章卤化反应一、烯丙型、苄基型化合物自由基卤化反应卤化试剂：NBS、卤素溶剂：CCl4、氯仿、苯、石油醚或反应底物自身二、芳香环上的亲电卤化反应（一）卤素单质为卤化剂的亲电取代反应（二）氢卤酸及其盐为卤化剂的卤化反应（三）胺氮卤化剂为卤化剂的卤代反应（N-氯代丁二酰亚胺NCS，N-溴代丁二酰亚胺NBS，N-溴代乙酰胺NBA，N-氯代乙酰胺NCA）（四）次卤酸及其衍生物的卤化剂的卤化反应三、芳香烃卤甲基化反应（Blanc反应）卤甲基化试剂：甲醛-卤化氢、多聚甲醛-卤化氢、卤甲醚等。质子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewisacid等均可催化反应。四、不饱和烃与卤素的亲电加成反应机理：1桥金属离子历程2碳正离子历程OEtONBSOEtOBrBrCH3Brhv/Br2160~180oCBrBr85%+Cl2FeCl3Cl+HClPhHMeOCONMe2MeOCONMe2ClMeOH/refluxTBHP/HCl+MeOCONMe2Cl50%35:65SH3CSH3CXX=Cl94%Br83%NXS/solvent70%HClO4H3COH3COH3COClClt-BuOCl/(C2H5)3N-3HF0oC/CH2Cl265%4%++HCHO+HClZnCl2Cl五．不饱和烃与卤化氢、氢卤酸的亲电加成六、羰基化合物α-位卤化反应卤化剂：X2、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤溶剂：CCl4,CHCl3,Et2O,AcOH七、羟基的置换卤化反应卤化剂：卤化氢、氢卤酸、卤化磷、含硫卤化物（基本规律：1苄醇=烯丙醇叔醇仲醇伯醇2HIHBrHCLHF)二章硝化反应直接硝化（电子云密度高的芳烃）HOBrBrHOBr2/AcOH/AcONart.+AcOH/Cl2MeHHEtMeHHEtMeHHEtClClClOAcMeHHEtAcOCl+52%13%33%LiCl69%8%21%LiClCH3CH=CH2CH3CHBrCH3CH3CH2CH2Br无过氧化物过氧化物Markovnikov加成反Markovnikov加成OMeOOCHOBr2OMeOOCHOBrROH+HXRX+H2O第四章氧化反应一、Baeyer-Villiger贝耶尔-菲林格氧化（酮类化合物用过氧酸氧化生成酯）机理：酮羰基先与过氧酸发生亲核加成，然后远羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到过氧键的氧原子上，同时过氧键异裂，脱去过氧酸中的羧酸而形成酯。二、Sharpless不对称环氧化反应在过渡金属配合物催化下，用烷基过氧化氢作氧化剂，可选择性地对烯丙醇的双键进行环氧化。用四异丙醇钛提供金属配位中心，在反应中引入不对称结构的酒石酸导引实现了氧化反应的对映选择性，形成了Sharpless反应。三）Sharpless不对称环氧化反应R、R'重排顺序：叔碳苯环-环己烷~苄基-CH2CH3三、Oppenauer氧化反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）氧化特点：第五章还原反应一、克莱门森还原锌粉在HCl、CH3COOH中可还原多种化合物，锌汞齐与盐酸的组合可将醛、酮中的羰基还原为亚甲基。锌粉在氢氧化钠介质中是芳香硝基化合物发生双分子还原生成氧化偶氮化合物，偶氮化合物，氢化偶氮化合物等还原产物。氢化偶氮苯在酸作用下，发生重排，生成联苯胺。二、凯希涅-吴尔夫-黄鸣龙法是一种联氨还原羰基为亚甲基的化学还原方法。反应是将羰基化合物转化为腙之后，不经分离直接在强碱村不在下强热，分子中的氮转化为氮气排除，腙还原为亚甲基。机理：醇钠或氢氧化钾首先夺取腙氨基上的氢，同时N-H键上的健电子转移形成N=N，此时碳表现出亲核性而与溶剂中的氢结合生成偶氮化合物，碱进一步夺取最后一个氢放出碳负离子，进而从化水中夺取氢完成还原反应。优点：1不会生成副产物醇或不饱和化合物2可用分子量较大的羰基化合物的还原，不影响收率3用于对酸敏感的化合物4受空间效应影响小。条件：温度高170~180°C沸点高的二乙二醇缩水化合物，常压进行。操作方便，RHCHOR'RCOR'H3CHCOHCH3CH3CCH3O+Al(O-iPr)3+a)烯丙位易氧化b)甾醇烯丙位氧化，双键位移HOOCH3CCH3OOOAl(O-ipr)360%OAl(O-ipr)383%黄体酮OHOOZn-Hg/HClTolOHO时间短，收率高。反应体系中过多水对反应有极大的影响，造成腙的水解羰基呗还原成醇，产品纯度降低，少量水会催化。第六章烃基化反应一、Williamson醚合成方法结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚（亲核取代反应）二、卤代烃作为烃基化试剂的N-烃化反应通式R可以是脂肪基、脂环基或芳香基，X为卤素（Cl、Br、I）。Gabriel反应概念：以邻苯二甲酰亚胺和烃基化剂为原料，在碱性条件下经N-烃基邻苯二甲酰亚胺，再水解形成伯胺。反应通式：R为烷基、烯丙基、苄基等，X为卤素（Cl、Br、I）、OTf、OMs等。水解方式：（1）酸性条件水解；（2）水合肼肼解三、芳烃的Friedel-Crafts烃基化反应（亲电取代反应）概念：反应是在路易斯酸或质子酸催化下完成的，烃基化剂可以是卤代烃、醇或不饱和烃等。反应通式卤代烃活性顺寻：RFRCLRBrRI四、Grignard试剂为烃基化剂概念：有机卤化物与金属镁在无水乙醚中反应生成有机镁化合物，即Grignard试剂。反应通式：ROH+R'XR-O-R'+HXB反应机理：第七章酰化反应O-酰化1.羧酸为酰化剂采用质子酸、Lewis酸、强酸型离子交换树脂或者负载Lewis酸的树脂进行催化。属可逆反应，应除生成之水。可逆反应2.羧酸酯为酰化剂酯可以与醇、羧酸和酯发生交换反应，与醇的交换反应称为醇解。酸催化的反应机理：碱催化的反应机理一般要求R’OH的酸性比R’’OH的酸性强各类醇的相对酸性强度：甲醇一级醇二级醇三级醇3．酸酐为酰化剂酸酐为一强酰化剂，多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化上，反应时常用酸或碱进行催化。酸催化碱催化：+RCOOHRCOOR'+H2OCat.R'OHRCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OH(醇解)ROR'OHROROH'R''OHROR'OH2OR''HR'OHROR''OHHROR''OROR'O+R''OROOOR'R''R'OROR''OROROO+Cat.ROR'OROHO+R'OHROROOROROOHOHOORRROHOHOORROHR'..HROR'OHROR'O+HRCOOHROROO+NNCORR'OHROR'ONH+RCOO4．酰卤为酰化剂酰卤很活泼，可酰化位阻大的醇以及酚，在不易制备(混)酸酐的情况下，酰卤法更具优越性。反应一般要加入有机或无机碱作缚酸剂。第二节氮原子上的酰化反应胺类化合物(脂肪胺或者芳胺)可以采用羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮酰化，氨基氮上的电子云密度越大、空间位阻越小，反应的活性就越强。1.羧酸为酰化剂一般需要在强热条件并有脱水剂存在时反应。2.酸酐作为酰化试剂酸酐的酰化活性比较强，反应是不可逆的，可加入催化量的酸或碱催化反应。阿莫西林的工业生产：OHOHOOCH3OOCH3OHOHOCH3OOOH2SO4AlCl3160~165°C,3h98%77%CHOOHCHOOOCH3OOONaOH,H2O,r.t.,1h91%RCOCl+NNCORClR'OHRCOOR'NHCl+..OHHNCO+ClClOK2CO3r.t.1hthenreflux2hOHNCOOClCH3CH3ROHO+R'R''NHROHONHR'R''RNR'R''O+H2ORCOCROO+R'NH2RCOONH2R'CRORNHR'OROHO+也可以使用混合酸酐如羧酸-羧酸酐、羧酸-磺酸酐、羧酸-磷酸酐以及羧酸-碳酸酐等作为酰化剂。4.酰卤作为酰化试剂常用的酰卤是酰氯，活性高，酰化反应进行很剧烈。一般加入有机或无机碱作为反应的缚酸剂。第三节C原子酰基化一、芳烃的C-酰化1.Friedel-Crafts酰化反应酰化剂在质子酸或Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代形成芳酮的反应。4.Vilsmeier-Haauc反应以N-取代的甲酰胺为甲酰化剂在三氯化氧磷的作用下，在芳环或芳杂环上引入甲酰基的反应。HONHOOCH3OOOHNOH2NSCOOHCH3CH3NONHSCOOHCH3CH3OH2NHO..Cat.Dan'ssaltNClClONH2NClCyclohexane,Pyr.t.+NHNClONCl84%NOOClH2NCF3CH2Cl2,Et3Nr.t.,3hNOONHCF381%+COR+RCOZLewis酸Z=Hal,R'COO,R'O,OHNRRCHOPOCl3NRR'CHO-----POCl2ClCNOClHRR'POCl2+NRR'CHClNRR'CHClOPOCl2NR2HCHNRR'ClNR2_OPOCl2NR2HCClNRR'NR2CHO_HH2O_HNRR'.HCl第八章缩合反应一、Aldol缩合反应含有活性α-氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生交叉缩合，生成β-羟基醛或β-羟基酮的反应，称Aldol缩合（醛醇缩合，羟醛缩合）。β-羟基醛或β-羟基酮不稳定，易脱水生成α，β-不饱和醛或酮。二、酯缩合反应酯与具有活性甲基、亚甲基的化合物在碱催化剂下缩合，脱去一分子醇，生成β-羰基类化合物的反应称为酯缩合反应，又称Claisen酯缩合反应。三、Michael反应活性亚甲基化合物在碱性催化剂存在下，与α，β-不饱和羰基类化合物之间发生的共轭加成反应称为Michael反应四、Robinson环化反应脂环酮与α，β-不饱和酮在碱催化下，通过Micheal加成、Aldol缩合以及脱水消去等3步反应，在原来环结构基础上引入一个新环，此反应称为Robinson环化反应。五、Knoevenagel反应醛或酮与含有活性亚甲基的化合物在氨、胺或它们的羧酸盐等弱碱催化下，发生缩合反应，脱水而生成α，β-不饱和化合物的反应称为Knoevenagel反应。六、Darzens反应醛或酮与α-卤代羧酸酯在强碱催化下缩合，生成α，β-环氧羧酸酯的反应称为DarzensCH2YXCR1OR2+弱碱催化剂CCR1R2YX+H2OX,Y=-COR,-COOR.-CONHR,-CN,-NO2等反应，又称为缩水甘油酯缩合（Glycidicestercondensation）。七、Reformatsky反应醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌存在下缩合生成β-羟基酸酯或α，β-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。八、Mannich反应含有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）以及胺（伯胺、仲胺）发生缩合，活性氢被胺（或氨）甲基所取代的反应称为Mannich反应，又称为胺甲基化反应。其反应产物叫做Mannich碱或Mannich盐。三、[4+2]环加成反应Diels-Alder反应[4+2]环加成是加热允许的反应。光照是禁阻的。Diels-Alder反应的特点1）Diels-Alder反应是可逆反应，其逆反应又称为逆Diels-Alder反应。2）二烯体的s-顺式构象是Diels-Alder反应能够发生的先决条件，如果两个双键固定于反式结构，不能通过单键的旋转得到顺式构象，则不能够发生反应。3）在正常电子要求的反应中，含有供电基的二烯体和含有吸电基的亲双烯体（如CHO,COR,COOR,CN,C=C,Ph,或卤素）有利于反应的进行。4）顺式加成规则：双烯体和亲双烯体的立体化学特征仍然保留在加成产物中。5）区域选择性规则：取代基相互之间为1,3-位的产物始终不是主要的。6）内向加成（endoaddition)规则：加成反应过程中如果可能有两种异构体生成物，则在过渡态中不饱和单元彼此靠近的那个异构体形成较快，得到内向加成产物。Diels-Alder反应的应用由蒂巴因为原料合成埃托啡的过程中，利用蒂巴因C环的二烯体结构和乙烯基甲基酮发生环加成反应，然后再与正丁基溴化镁发生格氏反应完成整个转化。重排反应一、Pinacol重排反应在酸的催化