北京质量管理体系建设培训班教程

目录蒲公英制药技术论坛简介……………………………………………………………1第一部分:孙悦平老师讲课提纲与PPT课件药品质量风险管理体系的建立和动态维护……………………………………………………2第二部分:李永康老师讲课提纲与PPT课件质量管理体系建设与风险管理实施……………………………………………………………24第三部分：王彦忠老师讲课提纲与PPT课件供应商的风险管理………………………………………………………………………………57文件体系的设计与管理…………………………………………………………………………76蒲公英——制药技术的传播者蒲公英——制药技术的传播者蒲公英——制药技术的传播者，18901336772Email:[e-mail]2012年8月药品质量风险管理体系的建立和动态维护22012-9-10自我介绍„孙悦平…12年药理学和毒理学研究经历„1978-1979：北京市药检所药理室研究人员„1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师„1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者…21年制药企业和医药咨询经历„1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理„1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理„1994-至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、WHO外聘专家药品质量风险管理体系的建立和维护1.药品质量风险管理的程序和方法1.1质量风险管理的基本概念1.2药品质量风险管理的程序1.3以风险为基础的质量保证体系1.4验证体系和质量控制战略1.5质量源于设计（QbD）1.6建立以风险为基础的GMP文件体系2.药品质量保证体系的动态维护2.1组织结构和人员培训2.2偏差处理2.3变更控制2.4产品质量回顾分析2.5自检和审计1.药品质量风险管理的程序和方法„GMP基本理念的演变：…1963年美国FDA首次颁布《药品生产质量管理规范》，要求对药品生产过程进行规范的管理——“好的产品是控制/检验出来的”。问题：即使有了管理体系，但产品的不合格率仍然很高。…1978年6月，FDAGMP发布的《药品工艺检查验收标准》，提出验证的要求。标志着质量管理从“质量检验”提升至“质量保证”——提出“好的产品是生产出来的”。问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。…因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新和质量体系的不断完善。42012-9-10蒲公英——制药技术的传播者药品质量风险管理的程序和方法„“以风险为基础的CGMP”是GMP发展的第三个里程碑：…2002年8月，美国FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury”，2004年9月发布最终文稿，并将其称为Risk-basedapproach…该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”（Processanalysistechnology，PAT）、实时放行（real-timerelease）等新的概念。…首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念——“buildqualityintoproduct”。——好的产品质量首先是设计出来的，其次是生产（验证）出来的，最后是检验出来的。62012-9-101.药品质量风险管理的程序和方法„“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架…FDA的“21世纪GMP”促使ICH三方共同建立新的质量体系。…在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架：„Q8–药品研发：从已有的经验数据到QbD、PAT和设计空间。„Q9–质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。„Q10–质量体系：从条款的符合性（GMP审核表）到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。1.药品质量风险管理的程序和方法„ICHQ9与GMP和其他医药法规、指导文件的关系…目的是为质量风险管理提供一个系统的方法，而在本世纪之前制药行业虽然也在考虑风险，但缺少风险评估的公认的方式方法，风险评估在执行上通常是无意识的。…为质量风险管理制定原则、规范的程序和工具，提高企业内部决策的透明度，建立起与药监机构的互信机制，也使法规机构的灵活性提高。…属于基础文件，独立于、且又支持于其它的ICH质量指导文件的基础和方法文件，是制药行业和法规环境内对现有的质量规范、要求、标准、指南的补充。…并不试图制定超过现行法规要求的任何新的要求。72012-9-101.药品质量风险管理的程序和方法„中国新版GMP采纳了ICHQ9的基本原则：…第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。…第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。…第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。…通则部分23次提到“风险”，37次提到“评估”，大部分评估属于风险评估。82012-9-10蒲公英——制药技术的传播者质量风险管理的基本概念风险„风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合„ICHQ9将“可监测性”加入到因素组合之中„可根据评估对象设计其他必要的评价要素„应权衡各个评价要素在风险评估中权重92012-9-101.1质量风险管理的基本概念风险决策和决策人„重要的决策需要咨询各方的意见，然而最终的风险决策由风险决策人做出。„重要的风险决策人包括质量受权人、质量负责人、QC负责人、企业负责人等。„每个人对同一风险事件的评估结果可能是不同的，决策人的知识、文化、性格以致性别都会对决策产生影响。因此，风险决策人的任命非常重要。102012-9-101.1质量风险管理的基本概念风险防范强调主动、积极、预先（Proactive）评估„对生命攸关的潜在风险如果不制定防范措施，事后补救为时已晚！实例：温州的动车撞车事故…对信号灯失效导致的风险没有做预先评估，缺少风险防范的预案…主动、积极、预先（Proactive）的风险管理：应当对的动车运行监控体系做出全面的风险评估，提出可能导致系统失效的各种假设，识别潜在危害（hazard）和关键控制点（HACCP）。„关键词：Proactive，主动的、抢先的、提前行动以对付预期的困难的。112012-9-101.1质量风险管理的基本概念风险决策不能违反法律和法定标准„例如：酒后驾驶并不必然会导致事故，但属于违法行为。„违反GMP规范属于违反《药品管理法》的行为：…《药品管理法》第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。…《药品管理法》第七十九条药品的生产企业……未按照规定实施《药品生产质量管理规范》……的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》……„因此，风险评估的最终决策必须考虑法规符合性。„然而，法规条款的制定也应以对患者的风险为基础，如果一味提高质量控制标准，只能提高患者的用药负担。122012-9-10蒲公英——制药技术的传播者质量风险管理的基本概念药品质量风险管理的要点„建立有效的质量风险管理体系，包括：…明确决策人和组织方式…制定风险管理程序、计划和决策程序…制定残余风险的可接受标准，同时要论证决策的风险…建立风险审查机制，评估风险降低的有效性…建立风险决策人与利益相关方之间的沟通机制„制定风险管理计划，预先、主动地（proactive）识别和控制潜在的质量风险。„灵活掌握风险评估工具和方法，提高风险决策的可靠性。132012-9-101.1质量风险管理的基本概念药品质量风险决策的利益相关方„利益相关方…企业员工…医院/医生…药监机构…经销商…患者（最终的风险承担者）„药品风险直接伤害的对象是患者，因此通过管理质量风险首先要保护的是病人和公众的利益。142012-9-101.1质量风险管理的基本概念风险管理的组织和职责„企业应当有一个由多学科专家组成的质量风险管理团队。团队中除了具有丰富质量风险管理程序知识的人士之外，还要有来自相关领域的专家（如质量部门、企业研发、工程、政府事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学和临床医学等）。„风险决策人的协调和策划职责：…负责协调质量风险管理，能够跨越企业的各种职能部门…保证质量风险管理程序被确定、开展及审核，并保证足够的可用资源152012-9-101.2药品质量风险管理的程序药品质量风险管理基本程序„质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程。…有计划的预先对质量体系的风险进行评估：评估应在与细节上积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素…因投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估：评估应针对不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性„具体管理模式如ICHQ9的风险管理程序图所示，也可以使用其他的模式。162012-9-10蒲公英——制药技术的传播者启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件风险沟通风险管理工具不可接受1.2药品质量风险管理的程序„风险管理程序不是强制性的和一成不变的：…正式的风险管理程序：按照规定的程序，如SOPs…非正式的风险管理程序：有时可根据经验作出决策…并不强制使用正式的风险管理程序„GMP体系是否基于风险管理，关键是看主要的管理程序是否与风险管理程序相互融合——将ICHQ9的风险管理程序尽可能广泛地运用到GMP管理程序中。182012-9-101.2药品质量风险管理的程序第一阶段：风险评估（riskassessment）„风险识别（riskidentification）：…通过根本原因调查，明确出现的质量问题和/或风险疑问，是风险管理程序后续步骤的基础。…还包括识别潜在的风险，即“什么可能会出错”的问题，以及识别可能的后果，此时要评估用于识别潜在风险的假设的可信度。…系统地利用收集的信息，包括历史数据，理论分析，多方意见，利害相关方的关切。…风险初步分级，以便确定进一步评价所需动用的资源。„有助于风险识别的工具：流程图、审核表、工艺图、原因和影响图（鱼骨图）192012-9-101.2药品质量风险管理的程序第一阶段：风险评估„风险分析（riskanalysis）：…对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？”和“后果（严重性）是什么？”，即对危害进行定性和定量分析。…定量评价：概率数值（后果发生的可能性），用于具有统计学因果关系的风险评估。…半定量评价（风险测量）：将严重性、可能性及可监测性等多重等级的因数相乘，形成对相对风险的整体评价，评分程序的中间步骤有时可以采用定量的风险评价。„常用工具/方法：统计学计算、失效模式影响分析（FMEA）、危害分析和关键控制点（HACCP）等202012-9-10蒲公英——制药技术的传播者药品质量风险管理的程序第一阶段：风险评估„风险评定（riskevaluation)：…风险评定会整体考虑所有三个基本问题的证据强度，即：(1)什么可能会出错？(2)出错的可能性有多大？(3)后果（严重性）是什么？…将已被识别和分析的风险与给定的风险标准进行比较，确定其是否被接受（风险决策）。212012-9-101.2药品质量风险管理的程序第二阶段：风险控制„风险控制的目的：将风险降到可接受水平。风险控制的投入