2014恶性胸腔积液诊断与治疗的专家共识

恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识2014版曹晓明在广州呼吸疾病研究所钟南山院士、北京协和医院呼吸科朱元珏教授、解放军总医院呼吸科刘又宁教授的指导下，由我国20多名呼吸病专家深入讨论制定的首部“恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识”近日在《中华内科杂志》2014年第3期正式发表。MPE的定义恶性胸腔积液（malignantpleuraleffusion，MPE）是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液。目前国内外尚缺乏MPE流行病学的调查研究资料，据统计，美国每年MPE的患者数超过150000人。MPE的病因几乎所有肿瘤均可出现MPE,肺癌最常见,约占MPE的1/3。乳癌居第二位。淋巴瘤也是导致出现MPE的重要原因。卵巢和胃肠道的肿瘤也可引起MPE，但较少见。约5%~10%的MPE找不到原发肿瘤。预后出现MPE表明肿瘤播散或已进展至晚期，患者预期寿命将显著缩短。MPE从确立诊断开始计算，中位生存期为3-12个月，这与原发肿瘤类型和分期有关。已有证据显示，肺癌所致MPE患者生存期最短，卵巢癌所致MPE生存期最长，无法找至原发灶的MPE患者生存期介于上述两者之间。MPE的诊断临床表现影像学检查诊断性胸腔穿刺术闭式胸膜活检术内科胸腔镜检查术外科活检术支气管镜检查术共识里首先强调，确定MPE诊断的“金标准”是在胸水细胞沉淀中找至恶性细胞，或在胸膜活检组织中观察至恶性肿瘤的病理变化。临床表现大部分MPE患者均有临床症状，但约25%的患者也可无症状，通过体检或X线胸片检查偶然发现MPE。呼吸困难是最常见的症状，反映出胸壁顺应性下降、同侧膈肌活动受限、纵隔移位和肺容积减少。胸痛不常见，是否出现胸痛通常与恶性肿瘤累及壁层胸膜、肋骨及其他肋间组织结构有关。恶性胸膜间皮瘤患者常可胸痛，多局限在病变部位，一般表现为钝痛。MPE患者出现咯血高度提示为支气管源性肿瘤。除呼吸系统症状外，常伴有体重减轻、乏力、食欲减退等全身症状，晚期可出现恶病质。既往病史亦很重要，如吸烟史、职业暴露史，尤其是石棉或其他致癌物质的接触史等。影像学检查胸片可表现中至大量胸水(500~2000ml)，其中约10%的患者表现为大量胸水（胸水占一侧胸腔的一半以上），约15%的患者胸水500ml。大量MPE的患者如果纵隔未向对侧移位，提示纵隔固定、支气管主干被肿瘤堵塞而出现肺不张、或胸膜广泛浸润（常见于恶性胸膜间皮瘤）。CT有助于发现恶性肿瘤患者少量MPE，有助于判断MPE是否伴有纵隔淋巴结转移，并能对潜在的肺实质病变进行评估。CT发现胸膜斑提示患者曾有石棉暴露史。超声检查有助于了解MPE患者的胸膜受累情况，并有助于少量MPE胸腔穿刺术的定位，从而减少胸腔穿刺术的并发症。MRI对MPE的诊断价值有限，但MRI可能有助于评估肿瘤侵袭纵隔或胸壁范围。初步的研究显示，氟脱氧葡萄糖正电子发射CT扫描（PET-CT）对MPE具有良好的预测价值，但有待更多的循证医学证据支持。诊断性胸腔穿刺胸穿无绝对禁忌证。相对禁忌症包括少量胸水(侧卧时胸水至胸壁厚度1cm)、出血倾向、正在接受抗凝治疗和机械通气等。胸腔穿刺术不会增加轻中度凝血障碍或血小板减少(PT或APTT为正常范围均值2倍,血小板计数50000/ul)患者出血的机会。胸穿的主要并发症包括胸膜反应、气胸、出血、感染及脾脏或肝脏的刺伤。当考虑MPE时,须行胸穿并行以下检查:有核细胞计数分类、总蛋白、LDH、葡萄糖、pH、淀粉酶及肿瘤细胞学。胸水细胞学检查是确诊MPE最简单的方法。诊断率与病变范围和肿瘤类型等有关,在62%~90%之间。多次细胞学检查可提高阳性率。某些肿瘤标志物如癌胚抗原、细胞角蛋白片段21-1、糖类抗原（如CA125、CA15-3、CA19-9等）有助于MPE的诊断。这些可溶性指标的敏感度普遍不高，多为40%-60%，但特异度相对较高，可达到80%-90%，因此具有一定的参考价值。联合检测多种肿瘤标志物可提高其诊断效率。其他方法如免疫组化染色和染色体分析可辅助诊断。但因敏感性及特异性低,不能作为确诊手段。染色体分析在白血病和淋巴瘤诊断中有帮助。闭式胸膜活检闭式胸膜活检术的禁忌证包括出血倾向、正在接受抗凝治疗、胸壁感染及患者不配合等。主要并发症有气胸、血胸和胸膜反应等。闭式胸膜活检术对MPE诊断的敏感度低于细胞学检查，其诊断率为40%-75%。有研究显示，细胞学检查阴性的MPE患者仍有7%-12%可通过闭式胸膜活检术确诊。内科胸腔镜由于内科胸腔镜检查可获取更大、更具有代表性的病变组织，因此比闭式胸膜活检术更利于对胸膜恶性肿瘤做出较早期诊断、组织学分类及临床分期。有研究显示胸腔镜的诊断率高于细胞学和胸膜活检的联合检查。三者联合的诊断率为97%。胸腔镜在各种类型MPE中诊断敏感性类似。胸腔镜还可发现胸膜肥厚、串珠样病变、钙化等异常变化，此时可考虑良性石棉性胸水，并排除间皮瘤或其他恶性疾病。经内科胸腔镜检查后，90%以上的胸腔积液将得至明确的病因诊断。极少数患者胸腔镜检查后仍难以确诊，可考虑行外科活检术包括外科胸腔镜术或开胸活检术。外科活检术外科活检术可采用胸腔镜或开胸两种方式。行外科胸腔镜通常需要全麻和单肺通气。由于术中单侧肺通气，因此外科胸腔镜的可视范围比内科胸腔镜广阔，可同时进行诊断与治疗操作。患者不能耐受单肺通气是外科胸腔镜活检术的禁忌证，此时应考虑开胸活检术。术前胸片或超声检查发现明显的胸膜粘连则应行开胸活检术。支气管镜检查术当怀疑存在肺内占位、出血、肺膨胀不全、支气管黏膜病变或大量胸水无纵隔移位时则应行支气管镜检查术。当治疗性胸穿后肺仍不能复张时,在胸膜固定术前也应行纤支镜检查,除外支气管内堵塞。MPE的治疗MPE的诊断一旦明确，应尽早考虑姑息治疗。治疗的主要目的是减轻呼吸困难症状。MPE治疗方案的选择取决于多种因素，包括患者的症状和体能状况、预期生存时间、原发肿瘤类型及对全身治疗的反应、胸水引流后肺复张程度等。治疗方法包括临床观察、治疗性胸腔穿刺、肋间置管引流及胸膜固定术、门诊长期留置胸腔引流管、胸腔镜、及其他治疗等。临床观察临床观察是指针对MPE本身不做任何治疗干预，推荐用于原发肿瘤已明确但无症状的MPE患者。对有症状的MPE患者，应综合评估后决定是否采取单纯的观察。治疗性胸穿胸穿为治疗MPE的基本方法。治疗性胸腔穿刺术最好在超声定位或引导下进行。胸腔穿刺排液量取决于患者的症状（咳嗽、胸部不适），第一次穿刺排液量应控制在600ml内，最多不超过1000ml，并注意放液速度不能过快。反复行治疗性胸腔穿刺术可暂时缓解呼吸困难，使部分预期生存时间短、体能状况差的患者避免住院，适用于体质虚弱和终末期患者。且胸腔穿刺排液后1个月内MPE复发率较高，因此不推荐用于预期寿命超过1个月的患者。反复胸腔穿刺易导致壁层和脏层胸膜粘连包裹，而影响内科胸腔镜检查术的操作视野。如果胸腔穿刺后呼吸困难不缓解，则要考虑淋巴管扩散、肺膨胀不全、心功能不全、肺栓塞及肿瘤压迫或侵袭血管等情况。肋间置管引流肋间置管一般置细管大量MPE的引流量应逐步增加，首次排液不应超过1L。随后每隔2h可引流1L，引流过程中患者一旦出现胸部不适、持续性咳嗽或血管迷走神经性症状应停止引流。复张性肺水肿是一种较少见的严重并发症，往往由于肺脏长期受压，首次引流胸水量过大、过快，或早期过度使用胸腔负压吸引使萎陷的肺脏快速复张所致。胸膜固定术如果肺脏无明显萎陷，肋间置管引流后应行胸膜固定术以防止MPE复发。单纯肋间置管引流术而不实施胸膜固定术的患者MPE复发率高，故应避免单纯行肋间置管引流术。胸膜固定的原理是胸膜腔内注入硬化剂引起胸膜弥漫性炎症反应，及局部凝血系统激活伴纤维蛋白沉积等，从而引起壁层和脏层胸膜粘连，最终导致胸膜腔消失而达至治疗MPE的目的。肿瘤广泛胸膜转移可使胸膜纤维蛋白溶解活性增加，造成胸膜固定术失败。胸腔内注射硬化剂后最常见的不良反应是胸膜炎性胸痛和发热。行胸膜固定术前经引流管注射局麻药可减轻不适感。利多卡因是胸腔注射最常用的局麻药，其起效迅速，应在注射硬化剂前即时给药。利多卡因常用剂量为3mg/kg，一次最大剂量为250mg。理想的硬化剂必须具备以下几个特征：分子量大、有化学极性、局部清除率低、全身清除迅速、剂量–反应曲线陡峭、人体可耐受且无或仅有轻微的不良反应等。多项研究显示，滑石粉是最有效的胸膜固定硬化剂。相对非均粒滑石粉，均粒滑石粉可减少胸膜固定术所致低氧血症的风险，应当优先选用。注射滑石粉匀浆或喷洒滑石粉粉末控制MPE的疗效相当，每次剂量一般为2.5-10g。遗憾的是，我国目前不生产也不销售可供用于胸膜固定的医用滑石粉。—ManesN,etal.Chest2000;118(Suppl4):131s胸膜固定术后患者转动体位与否不影响药物在胸腔内的分布，且操作耗时较长，给患者带来不便和不适感，因此无论选择何种硬化剂，胸腔注射后患者均不需要转动体位。胸腔内注射硬化剂后可短暂夹闭肋间引流管（1h），以防药物迅速流出胸腔。一般注射硬化剂24-48h内拔除引流管，前提是胸部X线证实肺完全复张且MPE引流量150ml/d。如未达至拔管指征应适当延长引流时间。博来霉素是另一种可选择的硬化剂，疗效中等，每次剂量一般为45-60mg。其他可供选择的硬化剂还有短小棒状杆菌、多西环素、四环素等，疗效不一。胸膜固定术失败：肺萎陷是胸膜固定术失败的最主要原因。目前尚无可靠的方法来预见胸膜固定术的失败，亦无研究提示胸膜固定术失败后下一步应采取何种治疗措施。推荐继续引流胸水，并根据肺复张情况决定是否再次行胸膜固定术或肋间置管引流。门诊长期留置胸腔引流管留置胸腔引流管是控制复发性MPE的一种有效方法，尤其对肺萎陷的或希望缩短住院时间的患者。每隔一段时间将导管与真空引流瓶连接进行引流，可促进肺复张和胸腔闭锁，大多数引流管短期留置后可拔除。胸腔内注射纤维蛋白溶解剂胸腔内注射纤维蛋白溶解剂是通过降解胸膜腔中的纤维蛋白，从而降低胸腔积液的黏稠度，清除胸膜粘连及分隔，避免或减少多房性包裹性胸腔积液形成。与全身用药不同，胸腔内注射纤维蛋白溶解剂极少出现免疫介导的不良反应或出血倾向等并发症。对多房性MPE、单纯引流效果不佳的患者，推荐胸腔内注射纤维蛋白溶解剂如尿激酶、链激酶等减轻胸膜粘连、改善MPE引流以缓解呼吸困难症状。经胸腔镜治疗胸腔镜的明显优势在于一次操作中可同时进行诊断、胸水引流和胸膜固定术。经胸腔镜治疗胸腔镜术是一项安全、并发症发生率低的操作，最常见的并发症为脓胸和继发于感染或复张性肺水肿的急性呼吸衰竭；分次缓慢引流胸水可预防复张性肺水肿。对体能状况良好的患者，推荐用于可疑MPE的诊断，也推荐用于已确诊MPE的患者行胸水引流及胸膜固定术。对已明确诊断的MPE且胸部影像学提示肺萎陷的患者，行胸腔镜术获益相对较少。其他治疗全身治疗某些肿瘤如小细胞肺癌胸膜转移所致的MPE可能对化疗有较好的反应，如无禁忌证可考虑全身治疗，同时联合胸腔穿刺或胸膜固定术。化疗对乳腺癌和淋巴瘤合并的MPE也有较好的疗效，对前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胚细胞瘤有关的MPE可能有效。此外，可选择适合的患者试用靶向治疗。外科手术主要手术方式为壁层胸膜切除术、胸膜外纤维层剥除术和胸膜肺切除术。胸膜切除术是MPE的一种治疗手段。开放性胸膜切除术是一种侵入性操作，其并发症包括脓胸、出血、心功能不全、呼吸衰竭；有资料显示，术中病死率为10%-19%。已有少数研究报道，外科胸腔镜下胸膜切除术用于胸膜间皮瘤的治疗。由于目前循证医学证据不充分，暂不推荐应用胸膜切除术替代胸膜固定术或留置胸腔导管治疗复发性胸水或肺萎陷。胸膜腔内治疗当恶性肿瘤局限于胸腔内时，胸腔内注射抗肿瘤药物除了可减少胸水渗出外，还可治疗肿瘤本身。然而，目前尚无足够的循证医学证据支持此种疗法。可尝试将细胞因子直接注入胸腔内治疗MPE。既往有学者将IL-2、IFN-β、IFN-γ等直接注入胸腔治疗MPE及间皮瘤。国内也有学者尝试胸腔内注入金黄色葡萄球菌素或香菇多糖等，还有学者试用胸腔局部热灌注治疗MPE。所有这些方法疗效不一，均未得到多中