王远东-胸腔热灌注化疗进展

2南方医科大学肿瘤中心（SMU-CC）南方医科大学中西医结合肿瘤外科王远东[e-mail]胸腔热灌注化疗进展2014年CSCO-南方广州»恶性胸腔积液的治疗策略»新的治疗理念与应用»争议和期待2014年CSCO-南方广州恶性胸腔积液（malignantpleuraleffusion，MPE）是指恶性肿瘤直接侵犯或转移至胸膜所致的胸腔积液，约50%～65%由肺癌和乳腺癌肺转移导致。恶性肿瘤胸膜播散引起的MPE，不仅严重地影响患者的生存质量，而且往往导致生存期的缩短和死亡率的上升，往往提示预后不良。恶性胸腔积液（MPE）合并胸膜转移的患者中位生存期为3～4个月。Norman.MedicalCare.2003;41(5):58292.HeffnerJE.Chest.2000;117(1):7986.间皮瘤伴MPE患者中位生存期为9～12个月。ArmstrongB.MedJAust.1984;141(2):868.LightRW.TextbookofPleuralDiseases[M].2nded.London:HodderArnold;2008.合并MPE的肺癌患者预后极差，平均存活仅2.2～4个月。ChandraP.Chest,1998,113:78S85S.2014年CSCO-南方广州目前针对MPE的治疗方法：临床观察胸腔穿刺置管引流术胸膜固定术胸腔内注射抗肿瘤药物外科胸膜切除术胸腔热灌注治疗（IPH）以上治疗方法都是局部控制恶性胸水2014年CSCO-南方广州2014恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识原发肿瘤已明确但无症状的MPE患者，推荐针对积液本身不作任何治疗干预的临床观察策略。2014年CSCO-南方广州2014恶性胸腔积液诊断和治疗专家共识根据近年来国外多项研究结果，认为持续胸腔引流可能是更合适我国国情。2014年CSCO-南方广州对于无呼吸困难症状、预期寿命极短的患者一般不推荐反复行胸腔穿刺术；对于有临床症状胸腔积液不断生成的患者，留置胸腔弓流导管优于反复胸腔穿刺。推荐小口径（10～14F，1F=0.33mm）肋间引流管行胸液引流；强调缓慢引流2014年CSCO-南方广州胸膜固定术的选择目前争议较多。滑石粉是最有效的胸膜固定硬化剂，注射滑石粉匀浆或喷洒滑石粉粉末疗效相当。目前常用的硬化剂中滑石粉的成功率为81％-100％，博来霉素为61％，四环素及其衍生物为65％、76％。2014年CSCO-南方广州胸腔内注射抗肿瘤药物可以治疗肿瘤本身，也可以减少胸腔积液渗出。国内较多学者应用顺铂、内皮抑素胸腔内注射，也有学者尝试白介素（IL）-2、干扰素、香菇多糖、金黄色葡萄球菌等。目前尚无足够的循证医学证据支持上述疗法。2014年CSCO-南方广州外科胸膜切除术主要用于恶性胸膜间皮瘤的治疗，不推荐应用胸膜切除术代替胸膜固定术或留置胸腔导管治疗复发性胸液。胸膜切除手术病死率高(10%~19%)，并发症包括脓胸、出血、呼吸循环衰竭等。2014年CSCO-南方广州恶性胸腔积液治疗新方法»古希腊名医，西方现代医学之父希波克拉底曾用加温方法治疗肿瘤。»他还有句名言：“药物不能治愈的可用手术，手术不能治的可用热疗，热疗不能治的就确实无法医治了”。2014年CSCO-南方广州IPH的技术方法：»术中直接灌注法»胸腔灌注液内生场加热法»恒温水浴箱法»持续循环胸腔热灌注法2014年CSCO-南方广州IPH的原理A.肿瘤内微环境和血管的结构与功能异于正常组织，由单层内皮细胞构成，并且部分被肿瘤细胞代替，肿瘤细胞增殖导致血管扭曲阻塞，使血液流动缓慢，血液易瘀滞，甚至导致血管闭塞，从而使肿瘤散热更加困难，热量积聚在肿瘤内部，其温度可高于临近正常组织5℃～10℃。B.正常组织有健康的血液循环系统，加热时正常组织血管扩张，使血流加快，散热良好，所以组织温度升高不明显。2014年CSCO-南方广州IPH的原理»热疗正是利用存在于肿瘤组织与正常组织之间的温度差，使肿瘤细胞凋亡坏死。»高热能诱导促细胞凋亡基因，如野生型p53、TNF、bax等的表达；能下调细胞凋亡抑制基因，如突变型p53、Bc1-2等的表达。»提高机体的免疫功能»通过大容量的灌注液持续循环灌注的机械性冲刷作用，清除滞留在胸腔内的癌细胞和微小转移灶。»由于水的流动性比较好，可以充满胸腔的每个角落，减少死腔»热作用可是脏壁层胸膜产生炎症反应粘连，使胸膜腔闭锁，可防止胸水复发。2014年CSCO-南方广州热灌注治疗前热灌注治疗后2014年CSCO-南方广州胸腔热灌注治疗优势：»B超引导：定位准确、可反复使用、经济效益»局麻：创伤小、适应症范围广»高精度持续循环热疗系统：温度、流速控制精确2014年CSCO-南方广州18胸腔热灌注放置灌注管方法示意图第七肋骨2014年CSCO-南方广州2014年CSCO-南方广州20胸腔灌注超定位坐位穿刺2014年CSCO-南方广州212014年CSCO-南方广州2014年CSCO-南方广州2014年CSCO-南方广州2014年CSCO-南方广州25MatsuzakiY,etal.AnnThoracSurg,2004,78:1769-1773肺癌1994年至2004年，22例肺腺癌并胸膜转移及胸水治疗后均行DDP全身化疗治疗组：CRS及IPHC:43℃,2h,DDP,mOS20个月对照组：CRS，mOS6个月2014年CSCO-南方广州26恶性胸膜间皮瘤MatsuzakiY,etal;AnnThoracCardiovascSurg,2008,14:161-1652000年至2007年，6例恶性胸膜间皮瘤伴胸水所有未接受手术切除，3例IPHC后辅助化疗IPHC：43℃，2h，DDPmOS30个月（11-39个月）2014年CSCO-南方广州复张性肺水肿全麻肺复张速度过快高龄肺过度萎陷时间较长低蛋白血症心包积液严重不良反应Norihisa等将17例患者分为2组，2h组40%（4/10）出现肺水肿，1h组（共7例）无出现肺水肿患者2014年CSCO-南方广州28待研究的问题当前资料多为小样本回顾性研究，证据级别低，缺乏大样本前瞻性随机对照性研究。2014年CSCO-南方广州29待研究的问题我们做的工作治疗温度：43℃－－48℃患者可耐受的前提下，热灌注治疗的温度越高，对肿瘤细胞的杀伤作用更彻底，复发率更低。同时温度越高，热穿透力更强，能杀伤直径更大的胸膜病灶或更深层的肺部原发病灶。2014年CSCO-南方广州Diagram48℃灌注组温度：48℃时间：60min流速：300-400ml/min灌注液：蒸馏水总量：2500-3500ml实验分组45℃灌注组温度：45℃时间：60min流速：300-400ml/min灌注液：蒸馏水总量：2500-3500ml2014年CSCO-南方广州分组患者一般情况统计简表（α=0.05）2014年CSCO-南方广州2014年CSCO-南方广州UICC恶性胸腔积液疗效评价标准：完全缓解(CompleteRemission,CR)：胸腔积液完全消失并持续4周以上；部分缓解(PartialRemission,PR)：胸腔积液显著减少1/2并持续4周以上，1个月内无需再行排液者；无效(NoChange,NC)：胸腔积液减少不足1/2，1个月内需再行排液者。2014年CSCO-南方广州两种灌注温度下，两组患者胸水控制有效率（α=0.05）胸水控制有效率CRPR合计48℃灌注组71845℃灌注组235合计9413两种灌注温度下，胸腔积液控制总的有效率（CR+PR）%均为100%48℃灌注组CR%为87.5%(7/8)，45℃灌注组CR%为40%(2/5)。从两组CR占总有效率的比例来看，48℃灌注组要优于45℃灌注组，能获得更高的CR率，但两组间差异无统计学意义（P=0.11）2014年CSCO-南方广州两种灌注温度下，两组患者KPS分改善情况（α=0.05）KPS评分评分增加＞20分评分增加10-19分合计48℃灌注组35845℃灌注组235合计5813所有入组患者CCIPH后KPS评分均不同程度升高48℃灌注组CCIPH后KPS评分增加超过20分的患者有3例，为37.5%（3/8）；45℃灌注组有2例，为40%（2/5），两组间比较P=0.44，差异无统计学意义2014年CSCO-南方广州两种灌注温度下，两组患者呼吸困难改善情况（α=0.05）呼吸困难显著改善改善合计48℃灌注组53845℃灌注组235合计7613所有入组患者CCIPH后呼吸困难均不同程度改善48℃灌注组CCIPH后呼吸困难显著改善为62.5%（5/8）；45℃灌注组为40%（2/5），两组间比较P=0.33，差异无统计学意义2014年CSCO-南方广州两种灌注温度下，两组患者体温升高情况（α=0.05）体温升高轻度（1级）中度（2级）合计48℃灌注组26845℃灌注组235合计491348℃灌注组中度体温升高患者比例为75%（6/8），45℃灌注组为60%（3/5），两组相比无统计学差异（P=0.39）2014年CSCO-南方广州两种灌注温度下，两组患者心率加快情况（α=0.05）心动过速中度（2级）重度（3级）合计48℃灌注组62845℃灌注组415合计10313所有入组患者CCIPH后，心率加快16-35次/min不等，为2~3级异常改变，心电图示窦性心动过速，无早搏或ST段改变。48℃灌注组心率呈3级异常改变患者比例为25%（2/8），45℃灌注组为20%（1/5），两组相比无统计学意义（P=0.49）2014年CSCO-南方广州持续循环胸腔热灌注治疗MPE，安全性高，患者耐受良好，方法简便易行，近期疗效满意，具有良好的临床推广应用前景。48℃灌注组与45℃灌注组的近期疗效无差异，不良反应无差异。2014年CSCO-南方广州40待研究的问题治疗时间：60min120minMatsuzaki等对12例患者行胸腔热灌注治疗2h，结果16%（2/12）出现肺水肿；Norihisa等将17例患者分为2组，2h组40%（4/10）出现肺水肿，1h组（共7例）无出现肺水肿患者，且两组胸腔积液控制率无显著性差异。MatsuzakiY,etal.AnnThoracSurg.1995,59(1):127-131.2014年CSCO-南方广州41待研究的问题治疗溶剂：生理盐水蒸馏水中药制剂所使用的加热介质为注射用蒸馏水，利用蒸馏水低渗透压的特点，尽量多地破坏肿瘤细胞。2014年CSCO-南方广州42待研究的问题热灌注化疗药物选择不一，胸腔热灌注化疗抗癌药物的选择要求：能在较长时间内维持胸腔内很高的药物浓度，必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞；胸腔通透性较低，局部刺激较弱；血浆清除率高，穿透力强，最好能渗入肿瘤表面杀死深层的癌细胞。最常用的抗癌药物通常是顺铂、卡铂、丝裂霉素、5-FU等。2014年CSCO-南方广州43待研究的问题热灌注化疗常用药物为顺铂，顺铂浓度不一50—400mg/m2，RichardsWG比较了(50,100,150,175,200,225,and250mg/m2)7个浓度，最后发现250mg/m2能获得更长的生存期。RichardsWG.JClinOncol.2006;24(10):1561-7.2014年CSCO-南方广州44待研究的问题热灌注化疗对腔内游离癌细胞、3mm微小亚临床灶疗效明显。CeelenWPetal.BrJSurg.2000,87(8):1006-1015.热灌注治疗辐射深度未知，对弥漫性胸膜转移、胸膜增厚患者疗效如何，尚缺乏临床数据。2014年CSCO-南方广州第二测温点（右锁骨中线第五肋间）第一测温点（右腋中线第四肋间）2014年CSCO-南方广州第一测温点，测温探头进4.5cm，测温44℃第二测温点，测温探头进2.8cm，测温41.8℃第一测温点曲线第二测温点曲线2014年CSCO-南方广州右锁骨中线第