常用动力药剂及轻泻剂作用机制

胃肠动力药发展史常用动力药/轻泻剂作用机理郗鹏2012.112胃肠动力药物发展史应用于临床，成为首个促胃肠动力药1964年，甲氧氯普胺比利时上市，1989年于中国上市1978年，多潘立酮在瑞典首次上市，1994年中国上市1988年，西沙必利美国上市，2003年在中国上市2002年，替加色罗在欧盟率先批准上市，目前已经在澳大利亚、澳门，秘鲁，叙利亚，和加拿大获得批准2009年，普芦卡必利1995年，伊托必利日本上市，2007年在中国上市1998年，莫沙比利日本上市，2000年于中国上市常用治疗方案推荐水平和证据等级膨松剂欧车前Ⅱ级B级甲基纤维素Ⅲ级C级麦麸Ⅲ级C级渗透性泻药聚乙二醇Ⅰ级A级乳果糖Ⅱ级B级刺激性泻药比沙可啶Ⅱ级B级番泻叶Ⅲ级C级其它普芦卡必利Ⅰ级A级鲁比前列酮Ⅰ级A级生物反馈治疗Ⅰ级A级LinaclotideⅡ级B级严重的结肠无力手术Ⅱ级B级世界胃肠组织全球指南(2010)——证据的总结•WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,2010•富含纤维饮食(如：水果，蔬菜)和食物纤维添加剂1•高纤维饮食增加大便重量，并加速结肠传输•可能仅对无潜在动力障碍的患者有益2训练排便习惯1•多数肠道功能正常的人群常在每天同一时间排便•排便的适宜时间约在醒后2小时•建议患者尝试每日两次排便，时间在饭后半小时左右治疗方法:生活方式调整•1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-683•2.Voderholzeretal.AmJGastroenterol1997;92(1):95-8增加体力活动1•低强度运动(如步行)可改善排便，因为久坐人群便秘发生率增加3倍增加液体摄入1生活方式调整治疗缺乏有效临床证据支持604020轻泻剂:便秘治疗方法法国英国美国德国意大利巴西南韩0有便秘症状的患者(%)未治疗生活方式调整轻泻剂13,879例来自不同国家的成人患者的流调结果轻泻剂使用率16–40%Waldetal.AlimentPharmacolTher2008;28(7):917-30•增加饮食中的纤维摄入•增加液体摄入•加强体育锻炼•培养规律大便习惯•1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-683•2.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9•3.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100(1):232-242•4.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21Fewdatasupportoveralleffectiveness,fibreintakemayworsensymptoms2生活方式1,2轻泻剂4疗效无足够证据支持,2摄入纤维可能加重症状3某些药物临床证据有限,随机对照临床研究少但聚乙二醇、乳果糖有A级证据4生活方式调整vs轻泻剂类型作用机制药物容积性泻剂亲水性：吸收小肠腔内液体，增大粪便量，促进排便欧车前，甲基纤维素渗透性泻剂因渗透作用使水进入肠腔，增加粪便量，刺激蠕动聚乙二醇，乳果糖，镁制剂刺激性泻剂改变肠道粘膜的电解质转运；增加小肠运动与肠液分泌；促进肠蠕动番泻叶，比沙可啶大便软化剂使水与粪便混合，软化粪便多库酯钠，矿物油轻泻剂类型及其作用机制轻泻剂用于慢性便秘:作用机制Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7:502与水结合软化大便，降低大便表面张力肠管蠕动盐，糖，渗透剂纤维，容积性泻剂多库酯钠和大便软化剂番泻叶和刺激性泻剂肠壁•1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz496•2.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9药物起效时间作用机理不足•天然纤维–欧车前12–72h•增加腔内结合水•增加大便容积•降低硬度•腹胀•胀气•水摄入量不足可致机械性梗阻•钙，铁吸收不良•半合成纤维•甲基纤维素•多羧钙12–72h24–48h•增加腔内与水的结合•增加大便容积•降低大便硬度容积性泻剂1,2欧车前对排便次数和症状均显著改善1.Ashrafetal.AlimentPharmacolTher1995;9(6):639-6472.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9•122例慢性便秘患者为期2周的研究，欧车前5gbid2.93.80.01.02.03.04.05.03.83.22.62.00.01.02.03.04.05.0每周大便次数症状评分第4周第12周第4周第4周第12周第12周大便硬度排便疼痛p0.05p0.05p0.05欧车前对排便次数的影响1欧车前对便秘症状的影响1欧车前–ACG、WGOB级推荐药物•仅有一个高质量的安慰剂对照的RCT2–排便次数增加1–大便硬度降低，疼痛缓解1•常用于初始治疗3•可用于3–每日使用–妊娠期1.Ashrafetal.AlimentPharmacolTher1995;9(6):639-6472.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9•ACG,美国胃肠学会;RCT,随机对照临床烟机研究药物起效时间作用机理不足•多库酯类•多库酯钙•多库酯钠24–72h•作为洗涤剂•增强与水的作用:•软化大便•增加大便容积•电解质丢失•腹部绞痛•不可用于已知或可疑肠梗阻的患者•矿物油6–8h大便软化剂(润滑剂)•ACG,美国胃肠学会1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21。3WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,20104.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9慢性便秘治疗药物——ACG不推荐2/WGOC级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4药物起效时间作用机理不足•渗透性盐–氢氧化镁–柠檬酸镁–硫酸镁–磷酸钠–硫酸钠0.5–3h•渗透性结合水•电解质失衡•肾功能心功能不全患者慎用•不吸收糖类(双糖或糖醇)–乳果糖–山梨醇24–48h•只要不被细菌吸收，就可渗透性与水结合•电解质失衡•腹胀•胀气•腹泻•腹部绞痛•由于细菌降解，对慢传输型便秘患者疗效欠佳1•PEG(聚乙二醇)24–48h•渗透性与水结合•腹胀•腹泻•不可用于已知或可疑肠梗阻的患者渗透性泻剂1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9氢氧化镁•有一个研究比较氢氧化镁与容积性泻剂的疗效，但研究质量不高2:–增加排便次数1–减少额外比沙可啶的使用1–降低大便硬度1•可能升高血镁浓度3•近期缺乏渗透性盐类的研究3•**p0.001;*p0.01•164例64岁以上长期住院的老年患者为期4周的研究;每日氢氧化镁25mL1.Kinnunen&Salokannel.AnnClinRes1987;19(5):321-32.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213.Ramkumar&Rao.AmJGastroenterol2005:100(4):936-971大便次数/4周比沙可啶的使用数/4周13.210.4051015氢氧化镁容积性泻剂氢氧化镁对排便次数的影响1**2.33.30.01.02.03.04.0氢氧化镁对使用比沙可啶的影响1*氢氧化镁容积性泻剂ACG推荐：治疗慢性便秘的证据不足2•3个安慰剂对照的随机对照临床研究2:–2个研究显示可增加大便次数–1个研究报道降低大便硬度–1个研究显示减少大便嵌塞–1个研究报道乳果糖用后腹痛•可用于妊娠期4•*p0.02;**p0.015.1•42例老人院中便秘患者为期2周的研究);乳果糖每天30mL1.Sanders.JAmGeriatrSoc1978;26(5):236-2392.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,20104.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9乳果糖：ACGA级推荐2/WGOB级推荐3治疗CC粪便嵌塞的患者人数666020406080**乳果糖对大便嵌塞的影响10.60.50.80.600.20.40.60.81乳果糖对大便次数的影响1排便次数的范围/天*乳果糖葡萄糖乳果糖葡萄糖乳果糖聚乙二醇(PEG)•5个安慰剂对照的随机对照研究,疗程从5天到20周2–增加大便次数1–降低大便硬度1–减轻排便费力1–多数研究不良反应不常见–腹泻发生率2‒40%•可用于妊娠期4•*p0.02;**p0.01;***p0.002•148例便秘患者为期12周的研究;每日17.5g(250mL)PEG1.Corazziarietal.DigDisSci1996;41(8):1636-422.Brandtetal.AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S213WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,20104..Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9PEG:ACG/WGOA级推荐治疗慢性便秘2,34.82.8051015PEG(PMF-100)用后第2周的大便次数1大便次数***患者(%)硬便软便中硬便明显费力正常稍费力020406080*********排便费力大便硬度安慰剂PMF-100PEG安慰剂刺激性泻剂1,21.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-93.Paulose&Ray.TheIndPract2000;53(2):123-84.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100:232-42药物起效时间作用机理不足•二苯甲烷衍生物–比沙可啶–吡苯氧磺钠6–10h9–14h3•降低水和电解质在大肠的吸收•作用于肠腔小肠平滑肌神经丛，增强肠蠕动活性•结肠黑变病(见于蒽醌类)•过量和滥用4•代谢性碱中毒•脱水•电解质失衡•蒽醌衍生物•番泻叶6–12h3.41.7012345SCBM达到≥3次/周和≥1次/周的患者比例1*患者(%)•仅4个低质量的随机对照研究观察番泻叶或比沙可啶与SPS，麦麸，双酚沙丁，乳果糖等比较:2–大便次数无变化–大便硬度改变不明确•一个关于SPS的近期研究:1–增加大便次数–便秘相关的症状和生活质量评分改善(PAC-QoL)•比沙可啶和番泻叶可用于重度排便次数减少的便秘/急性便秘3•比沙可啶可用于妊娠期3•*