新型头孢类抗生素抑菌增效剂阿维巴坦项目介绍

新型β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（Avibactam）及其复方制剂介绍北京柏雅联合药物研究所有限公司刘文辉（[e-mail]）阿维巴坦(Avibactam，,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。近三年内国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近三年的抗生素在医院的销售占比并未下降（具体数字可参考南方所林建宁的2015预测报告），与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。1、项目概述国际通用名：avibactam中文通用名：阿维巴坦化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯化学结构式：FDA适应症：成人复杂性腹腔内感染；复杂性尿路感染（cUTI），包括肾脏感染（肾盂肾炎）；革兰氏阴性菌感染2、国外研发进展阿维巴坦与抗生素联合的复配产品目前状态见下表1。表1处于申请状态的的含有阿维巴坦复方制剂联用药品国家状态日期阿维巴坦+头孢他啶[1]美国Registered2015-2-25欧洲Phase32011-12-31日本Phase32012-7-31阿维巴坦+头孢洛林酯[2]美国Phase22010-12-31澳大利亚Phase12012-5-31阿维巴坦+噻肟单酰胺菌素[3]英国Phase12012-9-30美国Discovery2012-9-30爱尔兰Discovery2014-7-13、国内申报情况国内暂无同步注册信息。4、作用机制及该机制优势和特点1.作用机制β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用[4]。2.该机制的优势与特点经典β-内酰胺酶抑制剂均属于β-内酰胺类化合物，抑酶机制基本相同。与β-内酰胺酶形成非共价键Michaelis复合体，丝氨酸亲核进攻酰胺键，β-内酰胺环开环，再经重排等使酶失活，自身结构也被破坏，故也称为自杀性酶抑制剂。阿维巴坦与经典β-内酰胺酶抑制剂的作用机制有本质的区别，经典β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。与已上市酶抑制剂相比，阿维巴坦不会诱导β-内酰胺酶产生[4]。表2阿维巴坦与现有β-内酰胺酶抑制剂特点比较名称结构式原理比较对比阿维巴坦阿维巴坦与现有三个酶抑制剂的增效原理基本相同，但通过结构的改进大幅提升效力。经典β-内酰胺酶抑制剂与头孢主环具有相似结构，四并五元环结构主体，与内酰胺酶结合后即被水解破坏，故也称为“自杀式酶抑制剂”，阿维巴坦在结构式改为五并六元环，与β-内酰胺酶丝氨酸形成共价结合物，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维巴坦，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用克拉维酸NOOHCOOKOH舒巴坦NSOHCOOHOO他唑巴坦NSOHCOOHNOONN阿维巴坦(avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂，其本身并没有明显的抗菌活性,但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此,与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时,具有广谱抗菌活性,尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。值得一提的是,阿维巴坦能恢复头孢类抗生素对绝大多数的测试菌株的活性。此外,体外测试表明阿维巴坦与头孢他洛林酯合用时,产生抗药性变异的机会较小。虽然阿维巴坦并不能抑制金属β-内酰胺酶(MBLs),但它可以降低含有AmpC酶的铜绿假单胞菌对头孢他啶的抗药性[5]。5、合并用药及临床情况总结5.1．阿维巴坦+头孢他啶avibactam+ceftazidime[1]该联合用药用于腹腔感染、复杂性尿路感染以及医院获得性肺炎的3期临床已开展，主要报道的临床试验结果如下：①腹腔感染II期临床2008年11月，二期临床开展。在美国，有一项多中心、随机、单盲、活性对照、平行分配的研究，150名患者服用125mg阿维巴坦联合150mg头孢他啶每日三次，或亚胺培南联合西司他丁一天四次，主要终点效应包括基于5-9天治疗后安全性与忍耐度回访测试的微生物响应。患者可选择在治疗4天后改用口服环丙沙星。2011年9月，来自135名患者的临床试验数据呈现在于芝加哥召开的第51届学科会议。（治疗5-9天的）治疗测试回访结果显示如下：头孢他啶+阿维巴坦（n=27）亚胺培南+西他司丁组（n=35）有利微生物的响应70.4%71.4%在后期回访末期。在各组中显示有利微生物的响应的患者人数比例是相似的。②复杂腹内感染III期临床2012年第二季度，对于患有复杂腹内感染住院患者的三期临床开展。来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据于2014年8月被报道，结果显示随机后28天到35天，在临床治愈率方面CAZ-104的终点效应统计上与美罗培南相比显示非劣效性。2011年12月，患有复杂腹内感染患者的三期临床试验开展；2012年4月，该多中心、随机、双盲、平行对照组试验开始招募患有复杂腹内感染的住院患者（预计n=1106），在美国、南美、南非、欧洲、以色列、墨西哥以及远东开展，对比评价CAZ-104联合甲硝唑与merepenem；主要终点效应为28到35天后的临床治愈效果；同时预计在2014年6月完成。2014年8月，来自RECLAIM-1与RECLAIM-2的合并头条数据显示CAZ-104联合甲硝唑与merepenem在28到35天后的临床治愈效果相比显示非劣效性。5.2．阿维巴坦+头孢洛林avibactamsodium+ceftaroline头孢洛林属第五代头孢菌素，对革兰阴性菌的活性与近几代头孢菌素相当，对包括MRSA在内的革兰阳性菌具有强大的抗菌活性，药用形式为头孢洛林酯。2012年研究发现，健康受试者体内，头孢洛林酯与阿维巴坦无明显药代动力学方面的相互作用。剂量高达1800mg时，依然具有良好的耐受性，未见严重不良反应。研究表明，产生超光谱β-内酰胺酶ESBL肠杆菌对头孢洛林-阿维巴坦（1+1mg/L）敏感。阿维巴坦浓度≤4mg/L时，阿维巴坦能够恢复头孢洛林对所有产β-内酰胺酶(除金属β-内酰胺酶外)肠杆菌的抗菌活性。头孢洛林-阿维巴坦可作为由多药耐药肠杆菌或MRSA引发感染的可选治疗方案[4]。阿维巴坦+头孢洛林目前正处于2期临床研究中，对比其与多利培南治疗复杂尿路感染的效果，结果未见报道[6]。5.3．阿维巴坦+氨曲南avibactam+aztreonam[4]氨曲南属单环类β-内酰胺抗生素，主要对革兰阴性菌有效，对β-内酰胺酶高度稳定，但不动杆菌属、假单胞菌属（除铜绿假单胞菌外）、革兰阳性菌或厌氧菌均耐药。2013年，Crandon等试验发现，单用氨曲南只有2株（2/14）肠杆菌被抑制，联用阿维巴坦则所有的肠杆菌（14/14）被抑制，阿维巴坦剂量为375mg和600mg时，药效无明显差异。联用对同时产金属β-内酰胺酶和ESBLs或C类酶革兰阴性菌具有抑制作用。目前正进行阿维巴坦/氨曲南的1期、随机双盲，3部分试验，研究对健康受试者的安全性与耐受性[6]。5.4.其他联用2012年，Dubreui等研究发现，头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑三药联用（8:8:1）抑制了91.8%（290/316）的厌氧菌菌株，对大多数菌株均显示出增效或协同作用，且未发现菌株耐药。这对于防治日益严重的厌氧菌耐药具有深远的意义。阿维巴坦与亚胺培南、头孢吡肟联用也有报道，但活性和作用范围不及联用头孢他啶、头孢洛林[4]。6、β内酰胺酶抑制剂已上市的三种β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸clavulanateorclavulanicacid是临床上应用最早的一类β-内酰胺酶抑制剂，是β-内酰胺类物质产生菌棒状链霉霉菌(Streptomycesclavuligerus)的代谢产物，紧接着出现了舒巴坦sulbactam以及他唑巴坦tazobactam。这些β-内酰胺酶抑制剂与盘尼西林结构相似，单独使用抗菌活性较弱，当与β-内酰胺抗生素联用时，他们能够不可逆地结合β-内酰胺酶，保护抗生素活性，避免其失活。在美国广泛使用的β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂(BLIC)的组会有4个：阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨比西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦。阿莫西林/克拉维酸仍是市场上至今唯一一个口服BLIC，替卡西林/克拉维酸是第一个BLIC注射剂。舒巴坦为半合成的β-内酰胺酶抑制剂，1987年被批准与氨比西林联用，与其他β-内酰胺酶抑制剂一样，舒巴坦单独使用抗菌效果弱，但对不动细菌属有活性，且临床上仅用于针对该种属微生物引起的感染。他唑巴坦与舒巴坦结果类似，最初是用于与哌拉西林联合用药。这4个BLICs一般对于classAβ-内酰胺酶有活性，但其活性根据不同的β-内酰胺酶抑制剂而不同。而且这4个BLICs在某些临床感染的使用上仍存在争议，他们对碳青霉烯酶无活性，而且对C类酶(如AmpC)无临床作用，另外对大多数B类或D类酶没有活性[6]。表3β-内酰胺酶抑制剂复方应用[6]抑制剂抗菌谱联用抗生素特点或现状克拉维酸A类窄谱A类ESBLs阿莫西林替卡西林已上市的β-内酰胺抑制剂，具体介绍见“已上市的三种β-内酰胺酶抑制剂”他唑巴坦A类窄谱A类ESBLs一些C类酶哌拉西林Ceftolozane舒巴坦A类窄谱A类ESBLs氨比西林哌拉西林头孢哌酮阿维巴坦A类窄谱A类ESBLsA类碳青霉烯酶一些C类与D类酶头孢洛林头孢他啶氨曲南是目前最被看好的非β-内酰胺抑制剂，抑酶谱广[5]Relebactam(MK-7655)A类窄谱A类ESBLsA类碳青霉烯酶一些C类酶亚胺培南与阿维巴坦结构相似，目前正处于2期临床研究meropenem(RPX-7009)A类窄谱A类ESBLsA类碳青霉烯酶一些C类酶比阿培南新型硼酸β-内酰胺酶抑制剂，目前处于3期临床研究7、毒副作用单用阿维巴坦无严重不良事件，最常见的副作用为用药部位擦伤（12%）和头痛（6%），其它副作用有口干、发热、精神紧张、味觉障碍、头疼和多汗，均症状轻微。总而言之，阿维巴坦引发的不良事件轻微[4]。阿维巴坦与头孢他啶、头孢洛林等抗生素联用时，耐受性良好，无严重不良反应报道。据报道，阿维巴坦与头孢他啶联用时，最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、发热等，其中大多数为轻微或中度程度，而且可能与所处的医疗条件相关[7]。8、本品相关市场情况预估我国抗生素市场经过四年多的“限抗”整顿后临床用抗生素发生了结构性改变，含有三种β-内酰胺酶抑制剂复方的用药额却呈上升趋势。其用药额全身用抗菌药的比例从2011年的16%，上升到2014年的20%，说明临床对β-内酰胺酶抑制剂的应用倾斜。图1抽样统计医院用药全身用抗菌药及含β-内酰胺酶抑制剂用药额变化（数据来源：北京国药诚信资讯发展有限公司中国医院药品分析）根据ThomsonReutersPharma®的阿维巴坦/头孢他啶报告中的市场份额预计如下图所示[1]。上图市场预估表中可与阿维巴坦等β-内酰胺酶抑制剂联用的头孢类抗生素目前相关产品及状态见下表[8]。233.23221.61222.32239.8837.1636.7941.7148.8815.93%16.60%18.76%20.38%15.00%16.00%17.00%18.00%19.00%20.00%21.00%-501001502002502011年2012年20