新版美国GMP工业指导

精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料活性药物成分的Q7AGMP指导该指导描述了FDA目前对该问题的规定。它不是给任何人创造和赋予了权利，也不是要与FDA和公众实施。如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度，可以进行改变。I．简介（1）A．目的（1.1）这份文件试图为在质量管理的合适的系统下生产APIs的GMP提供相关指导。它也试图帮助去保证生产出来的APIs能满足对它提出的质量和纯度的标准。在这份指导中，“生产”这个词可以定义为包含所有APIs原料的购入，生产，包装，重包装，标记，重标记，质量控制，发放，贮存，和分发以及相关的控制；“应该”这个词定义为保证与CGMP相符。如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度，可以进行改变。在这个目的的指导下，CGMP与GMP是相同的，这份指导作为一个整体没有包含从事生产的人员的安全条款，也没有与环保相关的条款。这些方面的控制是生产者固有的责任，也由国家法律来约束。这份指导并不是试图定义登记和档案管理需求或者修改药典的规定，也不是要影响负责规章制度的机构在市场/生产授权或者药物申请下建立与APIs有关的特定的登记/档案管理需求。登记/档案管理文件中的所有条款必须被履行。B．调整适应性（1.2）在世界这个范围内，原料像APIs一样根据法律的分类也有所不同。当一个原料在一个地区或者国家被归类于APIs，被生产并用于药物产品，那么它就必须按照该指导进行生产。C．范围（1.3）这份指导用于人类药物（医疗）产品中APIs的生产，也用于由立即优先于使APIs无菌的无菌APIs的生产中。这种无菌APIs的无菌操作没有包括在该指导当中，但应该根据当地官方定义的药物（医疗）产品的GMP指导去执行。这份指导包含了APIs通过化学合成，提取，细胞培养/发酵，天然药物中的获得，或者与这些相关操作的生产。专门的APIs细胞培养/发酵法生产在XVIII（18）中详细描述。这份指导包含了所有的疫苗，整个细胞，整个血液和原生质，血液和原生质衍生物（原生质片段），和基因治疗的APIs。但是，它并没有包含用血液或原生质作为原料来生产APIs。有些细胞基质（哺乳动物，植物，昆虫或者微生物细胞，组织或动物来源包括转基因动物）和早期生产步骤包含在GMP中但没有包含在这份指导中。另外，这份指导没有包括医疗用气体，大包装药物（医疗）产品（如在大包装中的药片，胶囊），或者放射性药物。第XIX（19）章中包含了特定用于临床治疗途径（研究性医疗产品）的药物（医疗）产品APIs的生产指导。API的“起始原料”是初始原料，中间体，或者用于API产品的API，并且与API结合作为重要的结构框架；开始原料是贸易项目，在合同或者贸易协议下，或者自己生产，从一个或者更多的供货者手中购买原料；它总的来说组成了化学物质和结构。一个公司应该指出和列出API开始生产的点的基本原理。在合成阶段，它指出了API开始原料该在什么时候加入该进程中；在其他阶段（如：发酵，提取，纯化），这个原理应该建立在一件件的具体情况的基础上。表1给出了API开始原料该在什么时候加入该进程中。从这点开始，如这份指导中定义的合适的GMP应该被应用于这些中间体和API生产步精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料骤当中。这包括了影响到API的质量重要进程步骤的验证。然而，我们应该注意到实际上一个公司选择验证一个进程步骤并不是必须的。这份文件的指导被应用于表１中的灰色部分的步骤，然而，其中所有显示的步骤并不需要都完成。这种API的GMP生产中的严格要求应该从API的早期步骤一直延续到最后的步骤：纯化和包装。APIs的物理步骤，如成粒，包衣或者粒子尺寸的物理处理（如：制粉，微粉化）应该根据这份指导包含在其中。这份GMP指导不能用于API开始原料引入之前的步骤。表1：该指导在API生产中的应用生产类型该指导在该类型生产步骤（用灰色表示）中的应用化学生产API起始原料的生产API起始原料的引入中间体的生产分离和纯化物理步骤及包装从动物来源得到的API器官、液体、组织的收集剪切、混合和初始进程API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从植物来源得到的API植物的收集剪切和初始提取API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从草药提取API植物的收集剪切和初始提取进一步提取物理步骤及包装由粉碎的或粉末状草药组成的API植物和/或培养物、收获物的收集剪切/粉碎物理步骤及包装生物技术：发酵/细胞培养主要细胞群和工作细胞群的建立工作细胞群的保藏细胞培养和/或发酵分离和纯化物理步骤及包装经典发酵法生产API细胞群的建立细胞群的保藏将细胞引入发酵分离和纯化物理步骤及包装II．质量管理(2)A.原则(2.1)质量应该是所有跟生产有关的人员的责任。每一个生产者都必须为参与管理和适当的生产人员进行的质量管理来建立、存档和执行有效的系统。质量管理系统应该围绕着组织结构、进程、步骤和来源、以及活动来确保API能满足质量和纯度的规范。所有与质量相关的活动必须有定义并且用文件记录。对于产品应该有一个独立的质量部门，并且能满足质量保证(QA)和质量控制(QC)两部分的责任。质量部门在形式上应该是分开的QA和QC，或者一个单独的个人和团体，这依据组织结构的规模大小。发放中间体和APIs的授权人员应该指定。所有与质量相关的活动都必须在其执行的时候记录下来。任何背离已建立程序的活动都必须有文件记录并有所解释，严重的背离活动都应被调查，并且调查和结论都应记录。在原料被质量部门评估达到满意要求之前不能发放，除非有适当的系统允许这样的使用（如：在如第Ｘ(10)章中叙述的隔离下运出或对未完成评估的原料或中间体的使用）。精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料规程应该不断调整的为通报责任的管理，严重的GMP的不足，产品的缺点及相关的行动（如：与质量相关的投诉、反馈和调整行动）而存在。B.质量部门的责任(2.2)质量部门应该对所有与质量相关的活动负责。质量部门应该复审并改进所有与质量相关的文件。独立的质量部门的主要职责不能被委任。这些责任应以书面形式记下，并应该包括，但不是必须限制，如下：1.发放或拒收的所有APIs。发放或拒收生产公司控制以外的中间体的使用2.建立发放或拒收原料、中间体、包装和标签材料的系统3.在运出分发的API之前复审已完成的批产品和实验室重要进程步骤的控制记录4.确保重要的背离活动已经被调查和解决5.改进所有规范和主要产品的说明6.改进所有影响到中间体和APIs质量的程序7.确保实施内部审核（自我检查）8.改进中间体API的合同生产者9.改进会潜在影响中间体和API质量的变化10.复审和改进验证的草案和报告11.确定与质量相关的投诉都调查解决了12.确保有效的系统用于保持和校准重要的仪器13.确保原料得到适当的检测，并且结果有所记录14.确定有稳定的数据来支持重测试或终止期限，及对APIs和中间体进行适当的贮存15.进行产品质量复审（见2.5）C.生产活动的责任（2.3）生产活动的责任应以书面形式记下，并应该包括，但不是必须限制，如下：1.根据书面程序进行中间体或APIs产品说明的准备、复审、改进和分发2.根据之前的改进说明生产APIs，适当的话生产中间体3.复审所有的产品批记录和确保这些都已完成并有签名4.确保所有的产品背离都已记录和评估，并且重要的背离都调查了，结论有所记录5.确保产品设备干净，并适当话，消毒6.确保进行了必要的校准，保存了记录7.确保预想和设备的保存，并保存记录8.确保验证协议和报告复审和改进了9.评估关于产品，进程和设备所提出的改变10.确保新的，必要时修正过的设备和仪器合格D.内部审查（自我检查）（2.4）为了证实APIs的GMP与该原则相符，固定的内部审查应该根据改进的日程表来实施。审查的结果和纠正的行动应该记录下来，并引起企业管理负责人的注意。商定的纠正行动应该及时有效的实行。E.产品质量复审（2.5）经常的APIs产品复审应该把校验的目标和进程的一致性统一管理。这样的复审通常应该每年管理并存档一次，并且至少应该包含：精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料重要的内部进程和重要API测试结果的复审所有没有达到所建立起的规范的批次的复审所有重要的背离或不一致的以及相关测试的复审任何执行的进程或分析方法的改变的复审稳定性监控程序结果的复审所有与质量相关的回复、投诉和反馈的复审矫正行动的充分性的复审应该对这些复审的结果进行评估，这些由矫正行动或者任何再验证所组成的评估应该被采纳。这样的矫正行动的原因应被记录下来。经过同意的矫正行动应在一定时间内被有效的完成。III．人员（3）A．人员资历（3.1）必须要有足够数量经过适当教育、训练且/或有一定经验的有资历的人员对中间体和APIs的生产进行指导和管理。所有从事中间体和APIs生产的人员的责任必须以书面形式指定。必须要有有资格的人员对其他雇员至少进行专门的操作培训，以及对从事跟GMP相关工作的雇员进行培训。培训的记录必须保存，培训应进行阶段性的评估。B．人员卫生（3.2）所有的人员应养成良好的卫生和健康习惯。所有人员应该穿着适合于他们各自生产活动的干净的服装，并且这些服装要进行适当的改变。在需要时也要配戴头罩、面罩、手套及臂罩以防止中间体和APIs的污染。所有人员应避免直接与中间体或APIs接触。吸烟、吃东西、喝饮料、咀嚼以及储存食物都必须在严格的与生产区域分离开的区域进行。若有人员有传染性疾病或在身体表面有损伤则不能从事生产活动，否则会导致APIs质量的下降。任何人员在任何时候（医疗检查或管理监督时）发现有明显的疾病或外伤口则不得从事生产活动，因为这样的健康状况会影响到APIs的质量，直至病愈或经医学主管人员鉴定不会影响或危害APIs的安全性和质量为止。C．顾问（3.3）关于中间体或APIs生产和控制的顾问应受过足够的教育、训练并有丰富的经验，或三者相结合，以便对他们受聘项目履行咨询职责。顾问的姓名、地址、资历以及他们提供的服务类型都应加以记录保存。IV．厂房和设备（4）A．设计和结构（4.1）任何用于中间体和APIs生产的厂房和设施在选址、设计和结构上都要便于所从事生产类型的清洗、保养和操作。设备要在设计上将潜在的污染物降到最低。设备的设计必须适当的限制微生物污染物的数量，使其符合已建立的中间体或APIs的微生物规范。厂房和设备应有足够空间有序的放置仪器、物料，防止混杂和污染。若有的仪器能对自身提供足够的保护（如关闭或包含系统），则这些仪器可以放在室外。在厂房和设备中的物流和人流须设计的避免混杂和污染。精品资料网（）25万份精华管理资料，2万多集管理视频讲座精品资料网（）专业提供企管培训资料对以下的活动须有规定的区域和控制系统：购入的原料、未决的发放或拒收物料的收据、证明、样品和检疫证明中间体和APIs的发放和拒收之前的隔离中间体和APIs的取样进一步部署前保留拒收的物料（如归还、再加工或销毁）发放的物料的贮存生产操作包装和标签操作实验操作应有足够的洗涤和清洁设备提供给所有人员。这些设备都必须装有冷热水，适当的肥皂或清洁剂，空气干燥器或单独的毛巾。这些洗涤和清洁设备应该既与生产区域分离，又容易拿取。适当的话须有足够的淋浴和/或更衣设备。实验操作区应该与生产区域分离开。一些实验区域，特别是那些用于内部进程控制的区域，可以放在生产区域