抗血小板药物临床应用-

抗血小板药物在PCI中应用进展心脑血管发病趋势世界卫生组织（WHO）曾宣布：世界上每年有1700万人死于心血管病，占人类死亡人数的1/3。WHO称心血管病为“世界公众健康的头号敌人”，并将每年9月的最后一个星期日定为世界心脏日。据流行病学统计,中国因冠心病死亡人数居世界第二,并以每10年30%速度增长.近20年,随着新型药物和新技术的出现,冠心病死亡率已经明显下降,但ACS5年死亡率目前仍高达20%冠心病具有“发病率高，死亡率高”的特点，直接威胁着人类的身体健康。2目录1抗血小板药物新指南新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI23453冠心病介入治疗（PCI）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量，延长寿命，这已被20多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。但是，接受PCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后24h内急性血栓形成的发生率为0.6%，4周内亚急性血栓发生率为0.5%～18%，术后1年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为15.8%。4冠脉血栓的形成血管内皮破损血管内皮脱落血管内支架51、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。2、PCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成。PCI术后血栓高风险的主要原因63、支架金属表面生物—血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。接受新的PCI技术，如血管内放射治疗、带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。4、接受PCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，以及冠状动脉PCI靶病变以外的粥样硬化斑块。7动脉粥样硬化形成机制“血小板聚集学说”在PCI中占有重要位置血小板激活→炎症→内皮受损→动脉粥样硬化ASA：静息血小板和单核细胞间无相互作用B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症TrendsCardiovascMed2004;14:18–228近期发表的指南:血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗血小板在ACS治疗中是主要的治疗靶标,尤其是接受PCI治疗的患者AHA/ACC:UA/NSTEMI指南(2011)AHA/ACC:PCI指南(2011)AHA/ACC:CABG指南(2011)ESC:NSTE-ACS指南(2011)中国PCI指南(2012)以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新近20年,经过不懈的努力,ACS抗血小板治疗领域已取得可喜进展,但仍然有许多问题没有解决9目录1抗血小板药物新指南新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI234510抗血栓药物抗凝药抗血小板药溶栓药阿司匹林替罗非班噻氯匹啶氯吡格雷西洛他唑11血小板激活系统胶原5-羟色氨ADP凝血酶TXA2刺激传递系统肾上腺素cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集12抗血小板药的类型口服抗血小板药阿斯匹林抵克力得波立维西洛他唑安步乐克静脉抗血小板药阿昔单抗替罗非班(欣维宁)等13抗血小板药作用机制环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP受体抑制剂：波立维(氯吡格雷)磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）5羟色胺受体抑制剂：安步乐克血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂：欣维宁14【阿司匹林】作用机制：①抑制前列腺素合成酶，减少PGH2和TXA2的合成②抗炎作用临床评价：A最经济，应用最广泛的抗血小板制剂B抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用15阿司匹林的抗血小板作用X胶原5-羟色氨ADP凝血酶TXA2刺激传递系统肾上腺素cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集Aspirin16既往对于PCI术后病人,通常给予高剂量阿司匹林(200mg/d).2009年中国PCI指南推荐PCI术后,对于无高出血风险和阿司匹林过敏者,阿司匹林应100-300mg/d最近PCI-CURE研究发现100mg/d和100mg/d预防缺血无差异,且小剂量出血率较低因此,2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南中将PCI术后阿司匹林剂量标准定为81mg/d17【氯吡格雷/噻氯匹定】作用机制：选择性地与血小板表面ADP受体结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集临床评价：A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林B起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应.且价格高18氯吡格雷作用机制胶原5-羟色氨ADP凝血酶TXA2刺激传递系统肾上腺素cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集X19近期氯吡格雷研究关于氯吡格雷负荷剂量问题2011年一项MATA分析结果发现,PCI术前或术中给予600mg比300mg更能减少主要MACE事件发生率,且不增加出血风险2010年发表的CURRENTOASIS-7研究显示，ACS患者应用高负荷量（600mg）和高维持量（150mg/d）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支架内血栓的发生，而大出血无明显增加,这一问题基本已有定论。202011指南推荐因此2011AHA/ACCF/SCAIPCI指南推荐PCI术前或术中应给予600mg负荷剂量氯吡格雷PCI术后给予150mg/d,6天后改为75mg/d植入DES者,如无高出血风险,应坚持服用氯吡格雷75mg/d至少12个月;对于植入BMS者,应坚持服用氯吡格雷75mg/d,至少1个月,最好至12个月212011指南推荐2011ESCNSTE-ACS指南推荐：ACS拟行PCI者予600mg氯吡格雷负荷量（或初始300mg+PCI时300mg）,接受PCI者如非出血高危予150mg维持量治疗7天2011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推荐：拟行早期介入治疗者予600mg氯吡格雷负荷量，非出血高危者可继以150mg维持量治疗6天，证据级别为ⅡbB。22【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】作用机制：阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。23【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】单克隆抗体：ReoPro（abciximab阿昔单抗）肽类：KGD环肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）目前北美已经批准使用以上GPIIb/IIIa受体拮抗剂，而国内只有替罗非班（欣维宁）被批准应用于临床分类24GPIIb/Шa受体拮抗剂的共识１.能使ＰＣＩ术后急性缺血事件的发生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等2.三种ＧＰＩＩb/Шa受体拮抗剂在ＰＣＩ中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使ＰＣＩ术后３０天内主要心血管事件下降３５％－５０％，而依替巴肽和替罗非班可使之下降１５％－３５％３.虽然所有ＰＣＩ患者应用ＩＩb/Шa受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者25GPIIb/Шa受体拮抗剂的共识４.ＩＩb/Шa受体拮抗剂对各种ＰＣＩ操作都是有益的５.ＩＩb/Шa受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素６.ＩＩb/Шa受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性262011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南推荐GPIIb/IIIa抑制剂只应用于UA/NSTEMI中高危(如心肌酶学标志物阳性)病人和STEMI中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷病人不推荐常规用于行PCI的STEMI病人27目录1抗血小板药物新指南新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI234528理想的抗血小板药快速起效口服可予期的反应稳定的作用作用可逆抗栓效果和出血可控29现有抗血小板药的局限性起效慢抑制作用不强反应变异大不可逆性和出血危险30新抗血小板药根据对血小板激活的生物学的了解，有助于开发更多新型抗血小板药目前进行的研究将确定是否这些新药应用于标准的治疗方案☺新进展——新型P2Y12拮抗剂31氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受体抑制剂可逆性不可逆不可逆可逆激活药物前体，受代谢限制前体，不受代谢限制活性药物起效时间2-4h30min30min持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药5天7天5天P2Y12受体抑制剂之比较2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-9932对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。普拉格雷安全性：显著增加严重出血TIMI严重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血颅内出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷2.3%(p=0.02)RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。33TRITONTIMI-38:普拉格雷的临床探讨“我们应当记住，历史上，氯吡格雷能够取代噻氯匹定并不是因为其抗血小板作用更强，而是因为其骨髓毒性更小，安全性更好。”“TRITON亚组分析显示：普拉格雷或者不用，或者应用时就必须高度谨慎那些有卒中史、TIA、心脏手术、低体重、肾功不全以及老年的患者。然而要去评估某一患者对某一治疗手段的特定风险，显然是有效，却很难做到的……”FDA对普拉格雷出血危险给出黑框警示July10,2009下列患者禁用/慎用•活动性出血•TIA/卒中病史•75岁•计划行CABG（手术前停药7天）•体重60kg•出血倾向Serebruanyetal.Prasugrelclaimsandachievements,2009SchattauerGmbH,Stuttgart34替格瑞洛:一个口服、可逆性P2Y12抑制剂替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)ExpertOpin.Investig.Drugs(2007),16(2):225-229直接发挥作用不是前药，无需体内代谢快速达到峰值（1.5-3h）个体差异小与氯吡格雷相比，更强效抑制血小板聚集可逆性结合半衰期7-8h，最后一次给药后48h，抗血小板效果衰减循环中的所有血小板均可恢复功能35替格瑞洛通过变构结合部位发挥效应CardiovascularTherapeutics,27(2009),259–27436PLATO研究简介及目的目的：评价在更广泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何全球多中心，随机对照双盲试验，18624名患者ACS患者，伴或不伴ST段抬高试验组：Ticagrelor剂量：180mg负荷+90mgbid维持对照组：Clopidogrel剂量：300-600mg负荷+75mgqd维持.NEnglJMed2009;361:1045-5737PLATO研究结果替格瑞洛相比氯吡格雷显著降低复合终点16%替格瑞洛显著降低心肌梗死及