EDMF及CEP、COS知识欧洲原料药注册知识

EDMF和CEP/COS相关名词EDQM：EuropeanDirectorateforQualityofMedicines欧洲药品质量委员会EMEA：EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct欧洲药物评审局ASM：TheActiveSubstanceManufacturer原料药生产厂家APIC：原料药协会MA：市场准许CEP/COS：CertificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia欧洲药典适用性证书EDMF：EuropeanDrugMasterFile欧洲药物管理档案原料药进入欧洲市场的途径针对我国的原料药生产企业而言，要想将产品销往欧盟市场，企业所生产的原料药就必须获得欧盟药物管理部门的注册批准，原料药在欧盟的注册有两条途径，其一是EDMF注册途径，其二是COS/CEP认证途径。目前没有取得EDMF批准和COS/CEP认证的原料药将很难被欧盟成员国的任何药厂使用。EDMF欧洲药物管理档案（EDMF，即EuropeanDrugMasterFile）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。EDMF与美国DMF的区别与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry,ManufacturingandControl）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。EDMF适用范围EDMF适用于以下三类原料药的申请：1、仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；2、已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；3、包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。也就是说EDMF适合的对象是EP中未收载或者是收载的内容不完全的药物。EMDF的变动1、如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人；2、若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；3、如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。EMDF的更新EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。EDMF的递交程序1、根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。2、递交的EDMF应包括两个部分：（1）EDMF的申请人部分（即公开部分）；（2）原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。EDMF的递交程序3、两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。4、因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。5、如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号（ReferenceNo.）。这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。EDMF递交程序需要注意的几点1、由于ICHM4关于CTD格式的协议已进入实施阶段（STEP5），欧盟从2003年7月1日起强制性推行CTD格式。因此，欧盟药品评价局（EMEA）规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的药品主文件（EDMF）必须使用CTD格式。2、在此之前向任何欧盟成员国提交的EDMF文件可以继续用旧格式提交补充或修改文件，但2004年12月31日以后将不再接受任何旧格式的补充文件。3、过去批准的EDMF文件在做每五年一次的更新时都必须使用CTD格式递交，对文件的任何改动申请（不管改动大小），也要以CTD格式递交更新文件。4、欧盟成员国的制药企业将原料药品生产厂商编制的EDMF与其它注册文件一起提交给欧盟的药品注册当局审查，EDMF经审查通过后会得到一个编号（ReferenceNo.），此文件可以提交给其他的欧盟成员国的制药企业使用，但需要重复受到审查和批准。EDMF的评估当EDMF文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct）会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMFHolders），但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。COS/CEP认证COS（CertificateofSuitability）认证指的是欧洲药典适用性认证，目的是考察欧洲药典能否有效地控制进口药品的质量，这是中国原料药合法进入欧洲市场的另一种注册方式。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的COS认证文件，申请CEP证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP标准。在文件审查和现场考察通过之后，EDQM将向原料药生产厂商颁发CEP证书。COS/CEP的适用范围COS证书适用于已收录于欧洲药典中的下列物质：1、合成或提取的有机物或无机物（原料药或者药用辅料）；2、通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法或者r-DNA修饰；3、具有传播动物海绵状脑病（TSE)危险的产品。（此类产品可以单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可以两项共同申请）。关于COS/CEP的适用范围注意项COS/CEP证书不适用于直接基因产物（蛋白质）、源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。COS/CEP认证几点说明（一）1、它是欧洲药典所收载的原料药的一种认证程序，用以确定原料药的质量可以用欧洲药典的方法加以控制。2、它适用于药物活性成分与赋型剂，但前提是该物质被欧洲药典所收载。3、它是一个不依赖于原料最终用户的独立的过程。4、一个原料药一旦取得CEP/COS证书，就可以用于欧洲药典协定公约成员国内的所有药物制剂生产厂家的制剂生产。COS/CEP认证几点说明（二）5、原料药生产厂家在申请CEP/COS认证的技术文件后面必须要附加两封承诺信，一封承诺产品是按照GMP规范进行生产的，另一封要承诺同意欧洲的相关审查机构进行现场检查。6、取得CEP/COS证书后，如证书持有人或生产厂家未能达到相关要求，证书将会失效。如无任何变动，证书每五年需要更新一次。7、CEP证书可以被药用产品生产商用于市场许可申请。COS/CEP认证几点说明（三）8、无论是否会影响到产品的质量，申请人都要将行政管理方面的任何改变进行报告；9、如果欧洲药典委员会对某一COS证书中参考的EP中的专论作了修改，申请人要按照修改过后的专论对药品档案进行更新；10、有效的COS证书必须符合最新的标准。申请COS/CEP的基本程序1、按照有关当局的要求编写合格的文档（即Dossier）；2、填写申请表格；3、通过银行向有关机构汇去有关费用，并递交上申请表格和所需的文档；4、有关当局接到递交后，经对资料评审合格后，颁发COS证书。CEP/COS认证申请与EDMF申请的区别（一）1、CEP申请程序是一个独立的，对所提交的资料集中的评审，不论是初次提交还是更新申请。与重复申请的DMF不同，CEP不需要经过各个成员国的监管机构分别审批。这种申请可以避免重复的工作量，节约原料药生产商的时间，也避免了公共资源的浪费。2、CEP系统为成品药厂提供了一个统一的标准，而非由各个成员国进行重复评估，向API生产商索要不同的申请文件，并且可能得出的大相径庭的评审结果。因此，最终，同一份CEP可以保存在不同的DMF文件中。CEP/COS认证申请与EDMF申请的区别（二）3、在一个CEP可能会支持多个市场准许（MA）的情况下：一个对随后所提交的任何修改的单一的，集中的评估就足够了，而不是对不同MA申请材料的重复评估，即一次到位的评估而非各个成员国的跨度较大的分别评估。4、在欧洲药监局各部门内严格控制信息流动并且遵守维护保密协议。CEP/COS认证申请与EDMF申请的区别（三）5、COS与EDMF的主要不同是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必需与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行。也就是说，COS的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必需事先找到使用该原料药的欧洲代理商；6、COS是一个证书，而EDMF只给一个参考号（ReferenceNo.）。