2008血脂 探索与思考

2008血脂:探索与思考-----强化他汀治疗IVUS:可靠的研究手段NissenS,YockP.Circulation2001;103:604–616血管造影IVUS几乎没有动脉粥样硬化病变动脉粥样硬化病变造影未显示有动脉粥样硬化病变IVUS:造影“正常”的粥样病变血管造影：弥漫对称病变一.对动脉粥样硬化的新认识PlaqueRuptureOxidizedLDL-CLDL-CCRP1.LDL-C:动脉粥样硬化最重要的致病因素FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.Ambroseetal.1988Nobuyoshietal.1991Giroudetal.199270%5070%50%04080120160200All14%18%68%梗塞前冠脉狭窄程度MIpatients(n)MIpatients(n)0102030405060708090100Littleetal.19882.AMI通常发生在不严重的狭窄ABBAA3.IVUS显示:严重狭窄不一定是活动病变ImagessuppliedbyStevenE.Nissen,MD,ClevelandClinic.B破裂区域脂质核心粥样斑块管腔4.ACS患者有多个不稳定斑块罪犯血管:左前降支堵塞A;IVUS在B和C又发现2个破裂斑块Rioufoletal,Circulation2002;106:804-808.总结:对动脉粥样硬化的新认识LDL-C是最重要的致病因素血脂检查:CHO,TG,LDL-C,HDL-C“易损”斑快通常不在“严重”狭窄部分局部治疗(PCI,CABG)可缓解心绞痛,但仅解决单一重度管腔狭窄,常常还有其它不稳定斑块存在ACS常有多个“易损”斑块,炎症广泛存在病人只有一个“易损”斑块--------这是过时的观念二.ACS患者:1.早期强化他汀治疗稳定/逆转斑块SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.强化治疗组：阿托伐他汀20mg/d入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组:降脂饮食为主6个月IVUS主要终点:IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH研究ESTABLISH:阿托伐他汀20mg/d逆转斑块进展-13.18.7-15-10-50510阿托伐他汀常规治疗组6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001ESTABLISH:对照组典型IVUS影像基线斑块面积7.6mm26个月后斑块面积9.0mm2ESTABLISH:强化组典型IVUS影像基线斑块面积8.6mm26个月后斑块面积6.4mm22.早期强化他汀治疗显著↓CV事件MIRACL研究PROVE-IT研究1.MIRACL研究阿托伐他汀80mg/d不稳定性心绞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96h内随机分组3086患者常规治疗+安慰剂随访16周主要终点:致死/非致死MI,心绞痛加重住院SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.MIRACL结果:强化治疗仅16周P=0.048阿托伐他汀80mg(LDL-C:72mg/dL)↓47%安慰剂(LDL-C:135mg/dL)0510150481216(周)16％主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离2.PROVE-IT研究ACS早期强化他汀降脂:LDL-C降至1.82mmol/L(70mg/dL)以下是否比标准治疗:LDL-C降至2.60mmol/L(100mg/dL)以下更获益?ACS住院10天内(N=4162)普伐他汀40mg/d阿托伐他汀80mg/d常规治疗平均随访2年,最少18个月主要终点:全因死亡、心梗、需再次住院的UA、血管重建和脑卒中ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVE-IT试验设计PROVE-IT结果:阿托伐他汀强化治疗组主要终点16%020253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005阿托伐他汀80mg降至62mg/dL(↓49%)普伐他汀40mg降至95mg/dL(↓21%)曲线很早就分离,并且获益持续到研究结束三.稳定性冠心病:强化治疗缩小/逆转斑块REVERSAL研究阿托伐他汀80mg/d入选患者冠心病患者655患者普伐他汀40mg/d18个月IVUSIVUSE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL研究:结果*P0.001vs普伐他汀-40-30-20-10010阿托伐他汀80mg-50距基线值的改变(%)总胆固醇LDL-C-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*2.9-20.0*甘油三酯HDL-C普伐他汀40mgnNissenE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL研究:进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg/d阿托伐他汀80mg/d•与基线比有显著进展P=0.001#与基线比无显著差异P=0.95P=0.024治疗18个月EEMArea20.7mm2管腔面积7.7mm2斑块截面面积13.0mm2EEMArea17.1mm2管腔面积9.8mm2斑块截面面积7.4mm2基线时IVUS检查结果阿托伐他汀治疗18个月后IVUS检查结果REVERSAL:IVUS显示强化他汀治疗后斑块逆转ASTEROID研究目的:评价强化降脂对CHD患者AS病变的影响设计:前瞻性、多中心、开放的、盲点研究n=507,冠脉狭窄20%-50%药物:Rosuvastatin40mg/d随访:24个月注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.血脂变化MeanBaselineMeanduringTreatmentPercentChangepValue总胆固醇(mg/dL)204.0133.8–33.80.001LDL-C(mg/dL)130.460.8–53.20.001HDL-C(mg/dL)43.149.0+14.70.001甘油三酯(mg/dL)152.2121.2–14.50.001NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比(%)-9.1**-6.8*p0.001，与基线值相比，Wilcoxon符号秩和检验Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.终点分析:粥样病变体积百分比变化注：瑞舒伐他汀40mg未在中国申请注册ASTEROID:IVUS显示粥样病变消退图像由Cleveland临床血管内超声中心实验室授权基线斑块面积10.63mm2管腔面积8.42mm22年后斑块面积6.99mm2管腔面积10.32mm2稳定性冠心病患者LDL-C100mg/dL是否就足够了？LDL-C进一步降低能否进一步获益？入选患者14个国家250个中心35~75岁近5年有主要冠脉事件LDL130~250mg/dLTG600mg/dL主要终点:主要冠脉事件(冠心病死亡、非致死性MI)TNT研究:阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg750个事件或5年10,000名患者阿托伐他汀10mg8周LDL-C130mg/dLLaRosaNEJM2005;352结束筛查031224364860406080100120140160(月)LDLCholesterol(mg/dL)200阿托伐他汀10mg(n=5006)阿托伐他汀80mg(n=4995)TNT研究结果:LDL-C的降低LaRosaNEJM2005;352101mg/dl77mg/dl主要终点:首个主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（%）（年）0123456HR=0.78(0.69-0.89)P0.001LaRosaNEJM200535210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀22%0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中(%)年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.02致死和非致死性脑卒中:降低25%LaRosaNEJM200580mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀25%四.血脂2008:探索与思考ENHANCE研究研究设计：随机、双盲、平行组研究随访2年辛伐他汀80mg/d+依折麦布10mg/d辛伐他汀80mg/d+安慰剂KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2008;358:1431-43.主要终点:2年内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值家族性高胆固醇血症(n=720)ENHANCE强效降低LDL-C,主要终点未获益JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-430.800.750.700.650.600.0006121824月颈动脉IMT平均改变(mm)辛伐他汀/依折麦布辛伐他汀LDL-C降低：依折麦布+辛伐他汀vs辛伐他汀58%vs41%,P0.010.0111mmvs.0.0058mm，P=0.29无显著性差异3.5年安慰剂瑞舒伐他汀20mg随机分组N=15000入组4周入选患者15,000名男(50岁)//女(60岁)无MI/卒中/血运重建史LDL-C3.36mmol/LCRP≥2.0mg/L主要终点心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院次要终点全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓、骨折和耐受性长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与研究JUPITER探索他汀一级预防能否获益RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207JUPITER主要终点显著降低安慰剂瑞舒伐他汀20mg年累积事件发生率0.060.040.020.000.080123444%P0.00001RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207JUPITER:入选人群并非如此低危基线特征筛选队列(n=89,890)随机队列(n=17,802)年龄(岁)女性(%)体重指数(kg/m2)血压(mmHg)收缩压舒张压当前吸烟者(%)代谢综合征(%)基线血脂(mg/dL)*总胆固醇LDL-CHDL胆固醇甘油三酯血红蛋白A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3RidkerPM,etal.AmJCardiol.2007;100:1659-64值得注意是最终入选受试者只有筛选队列的20%。入选平均年龄66岁,BMI28.4kg/m2,收缩压134mmHg,41%有代谢综合征DrJamesStein(UniversityofWisconsinMedicalSchool,Madison)降低LDL-C仍是主旋律研究显示他汀降低CRP有更多获益,但同时LDL-C降低近50%,远低于目前指南目标值。看来，如果指南修订时将LDL-C值定得更低,似乎也不足为奇——Dr.ElizabethNabel(directoroftheNationalHeart,LungandBloodInstitute)JUPITER研