质量保证体系实施控制手段

质量管理体系实施控制手段谭春龙2012.111法规要求第一章总则第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。是否只要有SOP就行了？2几个错误概念3什么是质量管理体系？QAGMPQC4质量管理体系的发展质量管理体系的发展过程可以概括为以下三个阶段：第一阶段：质量检验阶段，仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。但是，质量检验并不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。5质量管理体系的发展第二阶段：生产过程的质量控制，强调产品的质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而应对产品的全过程进行控制，即对产品生产全过程中影响到产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产制造过程，对产品质量提供了进一步的保证。6质量管理体系的发展第三阶段：建立并有效实施质量管理体系阶段，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，并将质量管理进一步提前到设计阶段，因为产品的生产过程控制和最终的质量控制无法弥补其设计上存在的缺陷。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。7如何建立质量管理体系有效的风险管理正确恰当的运用质量保证的工具有效的实验室管理有效的及有效率的解决方案（CAPA）有效的培训系统正确的人做正确的事适当的、正确地授权8质量管理体系要素9培训合格的员工用合格的物料在经确认合格的厂房设施及确认合格的设备下，按照验证合格的生产工艺生产出持续稳定的合格的产品，再用合格的产品来确认检验方法是合格的。质量保证体系实施的控制手段确认与验证。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。GMP的核心：第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。10质量保证体系实施的控制手段风险管理被动性控制主动性控制质量控制质量保证过程控制设计质量风险管理11质量保证体系实施的控制手段变更控制偏差管理纠正和预防措施的制定（CAPA）自检12新版GMP对质量控制手段加强98版GMP2008年检查条款新版GMP审计自检产品质量回顾偏差偏差管理变更控制风险管理CAPA自检13一、产品质量回顾分析14产品质量回顾分析产品质量回顾分析内容介绍：1.什么是产品质量回顾分析2.法规对产品质量回顾分析的要求3.产品质量回顾分析方法1516产品质量回顾分析什么是产品质量回顾分析？运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾分析，例如原辅料、生产中控结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进机会，制定预防措施，不断提高产品质量。以确保产品的工艺持续稳定，符合法规要求。产品质量回顾分析17法规对产品质量回顾分析的要求第十章质量控制与质量保证第八节产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。产品质量回顾分析回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；18产品质量回顾分析（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。19产品质量回顾分析第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。20产品质量回顾分析QA负责制定年度回顾计划，并分配任务至相关部门负责人，并规定时限各部门负责人在规定时限内完成数据汇总，并交给QAQA对年度数据进行趋势分析，必要时邀请相关部门负责人共同进行QA跟相关部门共同对产品年度回顾分析结论进行讨论，并形成最终总结报告QA跟相关部门共同针对发现的问题和不良趋势制定相关改进和预防行动计划各部门负责人对产品质量回顾报告进行审阅批准QA将年度回顾报告复印分发至各部门QA和相关部门负责人共同对指定的CAPA措施及其有效性进行追踪21各部门数据汇总趋势分析形成总结报告制定改进和预防性计划各部门负责人审批总结报告发出改进和预防措施追踪制定产品质量回顾计划产品质量回顾流程图二、偏差管理22偏差管理内容：什么是偏差？法规要求为什么需要加强偏差管理偏差简介偏差管理流程23偏差管理什么是偏差？ICHQ7的定义：偏差——指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的范围。24偏差管理法规要求第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。25偏差管理第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。26偏差管理第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。27偏差管理为什么需要加强偏差管理—GMP检查偏差管理永远是GMP检查的重点同时也是在GMP检查中容易发现缺点的点；偏差管理是一个窗口，它反映了公司的质量体系是否能承担它的法律责任的能力。如果一个企业对调查的结论是“原因不明”，同时企业继续使用同样的流程进行生产.法规部门会问这样的问题：如果你有不明原因的偏差，为什么你还继续使用同样的流程？这样的流程还有效吗？你按照这样的流程继续生产或放行产品的依据是什么？”28偏差管理法规对调查报告也很关注：它是否进行的彻底？是否以文件形式保存？是否对后续行动进行跟踪？整改和预防行动是否能及时完成？法规对重复发生的问题非常关注；有时我们会对重复发生的问题麻木，甚至开始接受它，把它作为新的基准，这是非常危险的!!!29偏差管理偏差分类1.重大偏差：属大偏差，该类偏差可能对产品的质量、安全或有效性产生严重的后果，或可能导致产品报废。对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响；必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。必须按规定的程序进行深入调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。30偏差管理2.次要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。需要进行相关调查，采取纠正措施进行整改。3.轻微偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，原因一般较明确，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。31偏差管理偏差的处理原则任何人员必须按照已批准的文件进行管理和操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。32偏差管理偏差管理的七个步骤33偏差的报告偏差的评估根本原因的调查纠正预防措施的制定偏差的批准纠正预防措施的跟踪落实定期回顾和趋势分析偏差管理步骤一：偏差的报告发现者发现了任何偏差后应立即填写偏差报告或向其主管报告，由主管随后起草偏差报告。发起部门应进行初步调查并采取立即的纠正措施。立即采取以下措施（但不仅受限于此），以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响：1.停止生产：GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准。34偏差管理2.调查结束前，问题原辅料、包材、中间体或成品应清楚地贴上特定标签或通过系统进行控制。3.任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，贴上明显的标签。4.通知相关部门人员。35偏差管理偏差描述偏差描述中需记录的信息：涉及偏差的物料、设备、产品的名称涉及偏差的物料、产品的编码或批号偏差发生的日期、时间和地点偏差的发现人偏差发生的过程偏差涉及的物料的数量偏差的应急处理措施36偏差管理步骤二、偏差的评估发起部门经理、主管负责对事件报告进行评估，确保包括时间的详细内容，如评估时发现不够详尽，需要立即通知偏差发现者尽快补充完整。质量部人员最终评估事件报告，确保包括事件的详细内容。37偏差管理质量部对偏差进行等级分类，制定相应的调查策略。质量部对该偏差的应急处理措施进行评估，以确保其完整、有效。应急处理或整改措施的目的：防止偏差物料的误用。防止偏差再次发生。38偏差管理步骤三、根本原因的调查鱼骨图分析法5WHYs39偏差管理步骤四：纠正和预防措施的制定纠正措施是“为消除已发现的缺陷所采取得措施”，是针对某一缺陷时间进行的处置，其目的是将缺陷事件改变为合格事件。预防措施“为消除确定潜在不合格及其原因”。是防止不合格再次发生的措施。40偏差管理针对偏差原因，建立所有可能的解决方案，包括：可以消除根本原因的长期解决方案，对于不能消除根本原因的，列出可以降低风险的解决方案。针对确定的根本原因，审核每个措施的恰当性。制定的计划应包括责任人及完成时间。41偏差管理步骤五：偏差的批准偏差调查完成，根本原因分析清楚；定制了有效的纠正和预防措施产品质量影响评估已经完成当完成以上行动后，质量部人员才可以批准。42偏差管理步骤六：纠正预防措施的跟踪落实计划中的各项措施是否全部完成？措施完成情况是否有记录可查？措施执行引起的程序更改，程序更改的内容是否有效？更改后的文件是否按文件控制规定起草、批准和发放？更改的程序是否已被执行？措施执行引起的相关文件资料是否完成？如验证文件、变更申请、培训记录等相关资料是否完整？43偏差管理步骤七：定期回顾和趋势分析方法同质量产品质量回顾类似44三、变更管理45变更管理内容简介：GMP对变更的要求变更的分类变更管理流程46变更管理新版GMP第十章第四节变更控制第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管