中国药典微生物限度标准

药品非无菌制剂微生物限度标准的制订及应用国家药典委员会微生物专业委员钱维清药品的无菌检查和微生物限度检查是药品质量及监督管理中涉及药品安全的检查指标。药品是否安全有效、质量可控，关系着国家的经济发展和社会的稳定。所以，药典的微生物学检验及其标准的制定也随着科技的发展及与国际先进国家药典的逐步接轨而逐版不断的修订和提高。目前，《美国药典》、《欧洲药典》。《日本药局方》的无菌检查法已完成协调，微生物限度检查法及微生物限度标准也正在逐步走向一致。观察、对照及跟上先进国家药典协调的步伐是我们的方向和任务。按照《中国药典》2015年版编制工作进度安排，国家药典委员会组织微生物专业委员会对2010年版附录“微生物限度检查法”进行了修订。参照欧、美、日药典中的组成形式，将原附录“微生物限度检查法”拆分成3个附录：“非无菌产品微生物检查：微生物计数法”；“非无菌产品微生物检查：控制菌检查法”；“药品微生物限度标准”。各修订稿在药典会网站公示征求意见（2012.3.20~6.15）。并在收集意见后又于2012年9月18～19日在药典会微生物专业委员会议上经修改后第二次公示（2012.10.9～12.15。我国药品微生物限度标准的历史沿革一三二讲课主要内容2010版药典第二增补本“微生物限度标准”修订情况四USP、BP、JP微生物限度标准的介绍和对比执行及制定药品微生物限度标准注意事项方法标准在对全国企业生产的各类制剂的微生物污染情况调研的基础上。根据国情首次发布了1986年版《卫生部部颁药品微生物限度标准》（按剂型划分限度标准、按给药途径及制剂特点制定控制菌标准。）12我国药品微生物限度标准的历史沿革。一74版《卫生部药品卫生学检查法》（淡黄色小本）84版《卫生部药品卫生学检查法》（淡蓝色小本）根据微生物限度执行过程中发现的问题，1989年卫生部对1986年版部颁药品卫生标准作了修订和补充，称为1989年版《卫生部部颁药品卫生补充规定》90版《卫生部药品卫生学检查法》（淡蓝色小本）方法方法1995年版《中国药典》附录开始收载微生物限度检查法标准1986年版《卫生部部颁药品微生物限度标准》及1989年版《卫生部部颁药品卫生补充规定》方法2000年版《中国药典》附录微生物限度检查法标准2000年版《中国药典》微生物限度标准（按剂型划分限度标准、按给药途径及制剂特点制定控制菌标准。）34方法2005年版《中国药典》附录微生物限度检查法标准2005年版药典微生物限度标准（基本按给药途径制定）。在一部、二部、三部中分别体现。在一部中对含有生药原粉的制剂增加控制大肠菌群、用于深部组织的制剂不得检出厌氧梭菌。方法2010年版《中国药典》附录微生物限度检查法标准2010年版药典微生物限度标准（基本按给药途径制定）。在一部、二部、三部中分别体现。在2005版的基础上，①对眼用制剂进一步作出必须符合无菌检查法的规定；②增加了阴道、尿道用药不得检出白色念珠菌的要求；③增加了贴膏剂控制菌检查。56二USP、BP、JP微生物限度标准的介绍和对比USP34、35版、EP7.0版、JP15、16版USP34、35版非无菌药品微生物限度标准完全一致。均以表格的形式表示。其中表1、非无菌药品可接受的微生物限度标准——按11类给药途径制订微生物限度标准。（各项标准与EP7.0表5.1.4.-1可接受的非无菌药品的微生物限度标准一致）其中表2、非无菌药用原辅料微生物质量可接受的标准。没有收载含药材原粉的口服原料药，也没有收载herbal（草药）的限度标准。但曾经在32版中有过收载，按使用方法分2类限度标准。美国药典34、35版：1111非无菌药品及药用辅料的微生物检查可接受的标准USP34、USP35表1非无菌药品可接受的微生物限度标准（11类）给药途径需气菌总数cfu/g或cfu/mL）霉菌、酵母菌总数（cfu/g或cfu/mL）控制菌非液体口服制剂103102大肠埃希菌不得检出（1g或1mL）液体口服制剂102101大肠埃希菌不得检出（1g或1mL）直肠给药制剂103102/口腔黏膜给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1g或1mL）齿龈给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1g或1mL）皮肤表面给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1g或1mL）鼻给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1g或1mL）耳给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1g或1mL）阴道给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌不得检出（1g或1mL）贴膏剂（限含粘贴面及其背面的1贴）102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1贴）吸入用给药制剂（雾状液体制剂的特殊要求）102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性杆菌不得检出（1g或1mL）USP34、USP35表2非无菌药用原辅料微生物质量可接受的标准需气菌总数（cfu/g或cfu/mL）霉菌、酵母菌总数（cfu/g或cfu/mL）药用原辅料103102欧洲药典7.0版5.4.1非无菌药品及药用辅料的微生物质量与USP35版相同，非无菌药品微生物限度标准以表格的形式表示；其中表5.1.4.-1非无菌药品可接受的的微生物限度标准——按11类给药途径制订微生物限度标准，各项标准与USP35的限度标准一致；但较USP增加了对不易进行抗微生物处理的含药材原粉（动物、植物或矿物）口服给药制剂的特别规定；表5.1.4.-2非无菌药用原辅料可接受的微生物限度标准。与USP35版表2一致；较USP增加了——5.1.8草药口服制剂的微生物限度标准，并按不同用法分为A表、B表和C表。表5.1.4.-1非无菌制剂微生物质量可接受的标准（12类）给药途径需气菌总数cfu/g或cfu/mL）霉菌、酵母菌总数（cfu/g或cfu/mL）控制菌不含水口服给药制剂103102大肠埃希菌不得检出（1g或1mL）含水口服给药制剂102101大肠埃希菌不得检出（1g或1mL）直肠给药制剂103102/口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂皮肤表面给药制剂鼻给药制剂耳给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1g或1mL）阴道给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌不得检出（1g或1mL）贴膏剂（含粘贴面及其背面的一贴）102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出（1贴）吸入用给药制剂（雾状液体制剂的特殊要求）102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性菌不得检出（1g或1mL）EP对不易进行抗微生物处理的药材原粉（动、植物或矿物）并得到相关机构认可其TAMC限度可超过103cfu/g或cfu/mL的口服给药制剂的特别规定104102耐胆盐革兰阴性菌不得超过102CFU（1g或1mL）大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌不得检出（1g或1mL）EP7.0版表5.1.4.-2非无菌药用原辅料微生物质量可接受的标准。需气菌总数（cfu/g或cfu/mL）霉菌、酵母菌总数（cfu/g或cfu/mL）药用原辅料103102EP7.0版EP7.0版5.1.8草药口服制剂的微生物限度A．用沸水浸泡和煎煮的含有草药成分的含或不含有辅料的草药制品（例如，添加或未添加芳香剂的草药茶）需气微生物总数TAMC（2.6.12）限度：107CFU/g最大可接受计数结果50000000CFU/g霉菌酵母总数TYMC（2.6.12）限度：105CFU/g最大可接受计数结果500000CFU/g大肠埃希菌（2.6.31）限度：103CFU/g沙门菌（2.6.31）不得检出（25g）B.含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，采用适宜的加工工艺或预处理技术，使微生物含量低于本表中限值的草药制品需气微生物总数TAMC（2.6.12）限度：104CFU/g或CFU/mL最大可接受计数结果50000CFU/g或CFU/mL霉菌酵母总数TYMC（2.6.12）限度：102CFU/g或CFU/mL最大可接受计数结果500CFU/g或CFU/mL耐胆盐革兰阴性菌（2.6.31）限度：102CFU/g或CFU/mL大肠埃希菌（2.6.31）不得检出（1g或1mL）沙门菌（2.6.31）不得检出（25g或25mL）C.含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，经过加工工艺（例如，采用低浓度乙醇、非沸水或低温水提取）或预处理后，经证明不能有效降低微生物含量低于表B中规定的草药制品需气微生物总数TAMC（2.6.12）限度：105CFU/g或CFU/mL最大可接受计数结果500000CFU/g或CFU/mL霉菌酵母总数TYMC（2.6.12）限度：104CFU/g或CFU/mL最大可接受计数结果50000CFU/g或CFU/mL耐胆盐革兰阴性菌（2.6.31）限度：104CFU/g或CFU/mL大肠埃希菌（2.6.31）不得检出（1g或1mL）沙门菌（2.6.31）不得检出（25g或25mL）JPXV、JPXVⅠ.非无菌药品的微生物特征JPXV.——与美欧药典一致采用表格的形式表示，但与美欧药典有较大不同。如菌数限度标准以≤100、≤1000、≤10000cfu等表示；JPXVⅠ.——与美、欧药典一致采用表格的形式表示，菌数限度标准改用10n次方幂表示，增加了对菌数计数限度标准的解释；表1非无菌药用辅料中可接受的微生物限值；表2非无菌药品可接受的的微生物限度标准与USP一致——按11类给药途径制订，各项可接受的微生物限度标准也一致；表3天然药物和天然药制剂的微生物限度标准。表1药用原辅料的微生物限度微生物限度标准(CFU/g或CFU/ml)需氧菌总数(TAMC)≤1000霉菌和酵母菌总数(TYMC)≤100具体情况如下：JPXV12－JPXV12－表2非无菌制剂的微生物限度（6类）给药途径需氧菌总数CFU/g或CFU/ml)霉菌、酵母菌总数(CFU/g或CFU/ml)控制菌吸入剂（液体）≤20≤20金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌吸入剂（粉末）≤100≤50金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌鼻用制剂≤100≤50金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌阴道给药制剂≤100≤50大肠埃希氏菌；金黄色葡萄球菌；白色念珠菌耳用或局部给药制剂（包括用于表皮的局部给药制剂）≤100*≤50*金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌直肠给药制剂≤1000≤100未规定口服给药制剂（固体）≤1000≤100大肠埃希氏菌口服给药制剂（液体）≤100≤50大肠埃希氏菌*表皮局部给药制剂，限度标准以“CFU/贴”表示。JPXV12－表3草药及其制剂的微生物限度微生物类别1类(CFU/g或CFU/ml)2类(CFU/g或CFU/ml)需氧菌107105霉菌和酵母菌104103肠道细菌和其他革兰阴性细菌*103大肠埃希氏菌102不得检出沙门氏菌不得检出不得检出金黄色葡萄球菌**•表示限值未作规定第一类包括通过沸水浴提取或者在使用前需要加入沸水的原料药及辅料；第二类包括不需提取可直接使用的原料药及辅料（包括原料粉末）。JPXVⅠ非无菌药品的微生物特征表1非无菌药用辅料中可接受的微生物限值需氧微生物总数(CFU/g或CFU/ml)霉菌和酵母菌总数(CFU/g或CFU/ml)药用辅料103102JPXVⅠ表2非无菌制剂可接受的微生物限值（11类）给药途径需氧菌总数CFU/g或CFU/ml)霉菌酵母菌总数(CFU/g或CFU/ml)控制菌不含水口服给药制剂103102大肠埃希氏菌不得检出(1g或1ml)含水口服给药制剂102101大肠埃希氏菌不得检出(1g或1ml)直肠给药制剂103102/口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂皮肤给药制剂鼻用制剂、耳用制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1g或1ml)阴道给药制剂102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌不得检出(1g或1ml)局部给药制剂（包括粘附层和背面，限于某个局部）102101金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出(1