复旦大学上海医学院医学遗传学遗传病归纳

医学遗传学疾病作者：上海医学院2011级临八戴春峰★绝密★仅供学习交流，切勿用于商业用途，否则后果自负单基因病（分子病）疾病遗传学致病机理临床表现备注镰状细胞贫血AR①β基因第6位密码子点突变（GAG→GTG）→β珠蛋白N端第6位氨基酸由Glu变为Val（HbS）②血红蛋白表面电荷改变，出现疏水区→溶解度下降→氧分压低时聚集成凝胶化棒状→RBC变为镰刀状①血液黏性↑→血管堵塞、组织缺氧坏死→骨骼肌肉痛、腹痛②镰状RBC变形能力↓→通过毛细血管时易挤压破裂→溶血性贫血杂合子（HbA/HbS）不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分镰变血红蛋白M病（高铁血红蛋白病）AD碱基替换→珠蛋白链和Fe连接/作用的His发生替换→部分血红素的Fe2+变为Fe3+（高铁血红蛋白）携氧能力↓→组织缺氧→发绀α地中海贫血HbBart’s胎儿水肿综合征基因型为α0/α0（4个α珠蛋白基因全部缺失）γ链聚合成HbBart’s（γ4）→很高的氧亲和力→不易释放氧→组织缺氧①胎儿全身水肿、肝脾肿大、四肢短小、腹部因腹水而隆起②多于妊娠30~40周死亡/产后半小时死亡发病于胎儿期HbH病基因型为α+/α0（3个α珠蛋白基因缺失）①大量β珠蛋白链过剩而积聚成四聚体HbH（β4）→很高的氧亲和力→不易释放氧②HbH易解体→游离β链沉积形成H包涵体，附着于RBC膜上→RBC受损①组织缺氧②溶血性贫血③患儿出生时几乎无明显症状（仅轻度贫血，HbBart’s高达25%），1周岁左右开始出现临床症状标准型（轻型）基因型为αA/α0、α+/α+（2个α珠蛋白基因缺失）仅表现轻度溶血性贫血/无症状静止型基因型为αA/α+（1个α珠蛋白基因缺失）无症状β地中海贫血重型基因型为β0/β0、β+/β+、β+/β0等①不能合成β链/合成量很少②α链过剩而沉积于膜上，引起性能改变→严①溶血性贫血②特殊的“地中海贫血面容”——鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆在胎儿期的影响并不大医学遗传学疾病作者：上海医学院2011级临八戴春峰★绝密★仅供学习交流，切勿用于商业用途，否则后果自负重溶血反应③生成大量的HbF（α2γ2）④组织缺氧→促红细胞生成素↑→骨髓增生、骨质疏松中间型基因型为β+（高F）/β+（高F）、β+/δβ+症状介于重、轻型之间轻型基因型为βA/β+、βA/β0、β0/δβA等都带有一个正常的βA→可以合成相当量的β珠蛋白链→HbA2（α2δ2）、HbF（α2γ2）可代偿性↑无临床症状，需实验室检查才可确诊胎儿血红蛋白持续存在症出生后γ珠蛋白链的合成不能转变为β珠蛋白链的合成→γ珠蛋白链过量、持续合成→保持高HbF终身→但可代偿HbA的缺陷一般无明显临床症状/血液学改变血友病AXR（Xq28）基因突变→凝血因子Ⅷ缺乏（抗血友病球蛋白（AHG）缺乏）①反复自发性/轻微损伤后出血不止及其并发症（多缓慢渗血）②关节出血变形；颅内出血→死亡AHG基因的突变具有高度遗传异质性BXR（Xq27）基因突变→凝血因子Ⅸ缺乏/功能障碍与血友病A类似，但发病率低CAR/AD（15q11）基因突变→凝血因子ⅩⅠ缺乏症状较血友病A、B轻血管性假性血友病（vonWillebrand病）基因突变→vWF缺乏→凝血因子Ⅷ无法被运载（稳定性↓、活性↓）、血小板凝血功能受影响明显出血倾向（但症状轻）成骨不全Ⅰ型（蓝色巩膜综合征）AD基因突变→Ⅰ型胶原异常①骨质疏松、易反复骨折②关节可过度活动、肢体畸形③巩膜蓝色；牙齿畸形；传导性耳聋多青春期后发病Ⅱ型（先天①症状比Ⅰ型严重，常为死胎/生后早期死亡医学遗传学疾病作者：上海医学院2011级临八戴春峰★绝密★仅供学习交流，切勿用于商业用途，否则后果自负性致死性成骨不全）②存活者伴进行性脑积水、长骨囊性变Ehlers-Danlos综合征AD/AR情况各异①皮肤可过度伸展、柔软、易碎；受伤后出现“香烟纸”疤②关节也可过度伸展，易受伤具有遗传异质性肌营养不良Duchenne型（DMD）XR（Xq21）DMD基因缺失突变→dystrophin无法合成→无法维持肌膜结构完整性①进行性肌萎缩、肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大②（3~5岁）特殊的爬起站立姿势→（12岁前）丧失站立行走能力→（20岁前）死于心力衰竭/呼吸衰竭主要累及青少年男性Becker型（BMD）XR和DMD类似，但程度轻，仍可合成一定量dystrophin症状较DMD轻家族性高胆固醇血症AD（19p13）基因突变→LDL受体功能缺陷（无受体合成、合成后转运到胞膜的过程缺陷、受体与LDL结合缺陷、内运过程缺陷、有被小凹聚集缺陷等）①血液胆固醇↑、LDL↑②心血管系统疾病（冠心病、心肌梗死）发生③出现黄色瘤（伸肌腱胆固醇沉积）囊性纤维样变基因突变→Cl－等物质的转运通道缺陷→全身外分泌腺分泌的黏液无法及时清除→积滞、阻塞、感染①肺功能衰竭、感染、营养不良②男性患者伴先天性双侧输精管缺失胱氨酸尿症Ⅰ型为AR基因突变→肾小管/肠黏膜上胱氨酸等氨基酸转运蛋白缺陷→血液中胱氨酸含量↓、尿中胱氨酸含量↑尿路结石、感染、绞痛可分为三型先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症AR基因突变→小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的载体缺陷→吸收障碍、肠液增加水样腹泻；严重者出现脱水、营养不良随年龄增加，对葡萄糖和半乳糖的耐受性↑单基因病（先天性代谢缺陷）医学遗传学疾病作者：上海医学院2011级临八戴春峰★绝密★仅供学习交流，切勿用于商业用途，否则后果自负疾病遗传学致病机理临床表现备注半乳糖血症AR（9p13）基因突变→半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（GPUT）缺乏→血液半乳糖、1-磷酸半乳糖堆积→脑组织、肝组织、肾组织损伤、晶状体病变、抑制糖原分解①患儿乳糖不耐受→哺乳后呕吐、腹泻②白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全、蛋白尿（氨基酸尿）、低血糖GPUT的表达是一组复等位基因控制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（如蚕豆病）XD（不完全）基因突变→G-6-PD缺乏→NADPH↓→GSH↓→H2O2↑→RBC膜受损、血红蛋白变性①要有诱因（如蚕豆、伯氨喹啉）才发病——血管内外溶血②早期常全身不适、胃口不佳、发热、头昏（似肝炎）③重症：黄疸、浓茶样尿、肝脾肿大①病情轻重和吃蚕豆多少无关②女性杂合子表现度不一（X染色体随机失活）糖原贮积症Ⅰ型AR基因突变→葡萄糖-6-磷酸酶缺乏→糖原在肝、肾、肠沉积低血糖、肝肾肿大、酸中毒Ⅱ型AR基因突变→溶酶体α-1,4-葡萄糖苷酶缺乏→溶酶体内糖原聚集、累及全身肌肉心肌无力、心脏扩大、心力衰竭儿童期即发病黏多糖贮积症多AR（Ⅱ型为XR）基因突变→溶酶体黏多糖水解酶缺乏→溶酶体黏多糖堆积①肝脾肿大、骨骼异常、面容粗陋②智力障碍苯丙酮尿症AR（12q24）基因突变→肝内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏→苯丙氨酸不能转化为酪氨酸而转变为苯丙酮酸/苯乳酸，并蓄积①神经发育迟缓（若在出生后不及时治疗→智力障碍）②皮肤、毛发、虹膜色素减退③鼠样臭味尿临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查白化病（眼皮肤白化病Ⅰ型）AR（11q14-21）基因突变→酪氨酸酶缺乏→黑色素缺乏①全身皮肤、毛发、眼睛白化②虹膜淡红色、怕光；眼球震颤、视力异常③皮肤经暴晒可角化增厚、诱具有基因座遗传异质性医学遗传学疾病作者：上海医学院2011级临八戴春峰★绝密★仅供学习交流，切勿用于商业用途，否则后果自负发皮肤癌尿黑酸尿症AR基因突变→尿黑酸氧化酶缺乏→尿黑酸在体内大量堆积、随尿排出①黑尿②褐黄病（皮肤、面颊、耳廓、巩膜色素沉着）③褐黄病性关节炎、心脏病第一种被确定的先天性代谢缺陷Lesch-Nyhan综合征（自毁容貌综合征）XR基因突变→次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺失→核酸补救合成途径缺陷→次黄嘌呤、鸟嘌呤堆积①出生后数月即表现神经系统症状（烦躁、激惹不安）；后出现手足徐动、下肢剪刀脚样交叉②2~3岁起有自残行为、智力低下着色性干皮病AR基因突变→缺乏核酸内切酶→不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体①皮肤对光照过敏（出现红斑、水肿、角化过度）②智力低下、共济失调、感音性耳聋③易患基底细胞癌、恶性黑色素瘤Gaucher病Ⅰ型AR基因突变→酸性β-葡萄糖脑苷脂酶（GBA）缺乏→葡萄糖脑苷脂聚集在单核-巨噬细胞内的溶酶体中→形成Gaucher细胞并浸润①无原发性神经系统症状②生长发育迟缓、肝脾肿大、血细胞减少③骨/关节间歇痛、病理性骨折④结膜黄斑⑤易因肺部感染而死亡Ⅱ型、Ⅲ型会出现神经系统病变Tay-Sachs病（黑蒙性痴呆）AR基因突变→氨基己糖苷酶（HEXA）缺乏→GM2神经节苷脂在溶酶体聚集①生长发育迟缓②对刺激敏感，易激惹③瘫痪、痉挛、失明④眼底樱桃红医学遗传学疾病作者：上海医学院2011级临八戴春峰★绝密★仅供学习交流，切勿用于商业用途，否则后果自负色斑点肝豆状核变性（Wilson病）AR基因突变→铜转运P型ATP酶缺乏→血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍→铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积①进行性加重的肝硬化②锥体外系症状、精神症状③肾损害④角膜色素环染色体病疾病核型与遗传学临床表现备注常染色体病Down综合征（21三体综合征/先天愚型）游离型、易位型、嵌合型①明确的综合征②表型特征的表现度不同③多数散发，家庭中很少有1个以上患儿④一般同卵双生具有一致性⑤发病与母亲年龄增大有关（尤其35岁时）⑥预期寿命短；易患先天性心脏病；中年易患淀粉样斑（和AD类似）⑦急性白血病死亡率增加20倍⑧男性无生育力；极少数女性可生育①最常见的染色体畸变综合征18三体综合征（Edward综合征/摇椅样船形足综合征）大多数为47,+18；其次为嵌合型；其余为易位型①宫内生长迟缓、小胎盘/单一脐动脉、胎动少、羊水多，95%流产②过期产，出生时体重低，不久死亡；仅极个别可活到儿童期③智力低下、全身畸形、手特殊握拳状、摇椅样船型足、通贯手、动物耳发病与母亲年龄增大有关13三体综合征（Patau综合征）大多数为47,+13；其次为易位型；其余为嵌合型①99%流产②严重智力低下，畸形非常严重发病与母亲年龄增大有关5p-综合征（猫叫综合征）染色体5p15缺失（大多数为单纯缺失）①严重智力低下，满月脸、脑积水②患儿哭声似小猫咪咪声；大部分可以活到儿童，少数可成年①大部分是散发性；也有是携带者的后代②在染色体结构异常的疾病中居首位性染色体Klinefelter综合征（先天性多数为47,XXY；也有嵌身材高、睾丸小、第二性征发育不良、不育①X染色体数目越医学遗传学疾病作者：上海医学院2011级临八戴春峰★绝密★仅供学习交流，切勿用于商业用途，否则后果自负数目异常睾丸发育不全/原发性小睾丸症/克氏综合征/XXY综合征）合型多越严重②嵌合型中若含正常染色体的细胞比例多，则表现轻XYY综合征47,XYY表型一般正常、身材高大、偶见隐睾、大多数可生育犯罪染色体多X综合征（超雌）多数为47,XXXX三体患者可无明显异常X染色体越多越严重Turner综合征（女性先天性性腺发育不全/先天性卵巢发育不全综合征）过半为45,X性发育幼稚、身材矮小、肘外翻、后发际低、蹼颈嵌合型的症状略轻，如有Y染色体则可表现男性化特征X染色体的结构异常X短臂缺失（XXp-）①Xp远端缺失：有Turner综合征特征，但性腺功能正常②Xp完全缺失：既有Turner综合征特征，又有性腺发育不全结构异常的X染色体可以选择性失活X长臂缺失情况各异