脑胶质瘤治疗--放疗(共识)

放疗《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识》摘要1.方式和方法•建议术后2-4周左右尽快开始放疗•强烈推荐常规分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MVX线的外照射•推荐的标准剂量为60Gy/30-33次•不推荐SRS(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选的治疗方式推荐强烈推荐摘要2.靶区的确定•最初的临床靶体积（CTV1）为T1加权像肿瘤增强区域+FLAIR/T2加权像上的异常区域+外放2cm•缩野推量时的CTV2为T1加权像肿瘤增强区域+外放2cm•推荐3D-CRT或IMRT技术•推荐肿瘤局部照射推荐推荐Perez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.摘要3.放/化疗联合•GBM：强烈推荐替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的TMZ辅助化疗•AA、AO和AOA:可推荐以上治疗方案•MGMT低表达者获益更多强烈推荐可推荐摘要4.假性进展•假性进展是放疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关•TMZ同步放/化疗后假性进展的发生率增加，出现假性进展的时间提前•假性进展和复发鉴别困难，需特别关注前言•既往的文献早已证明，恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益[1]•采用3D-CRT或IMRT较好地保护了正常脑组织，但其推高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定•放疗和化疗的联合逐渐成为恶性胶质瘤的治疗趋势之一1.LaperriereN,etal.RadiotherOncol.2002;64:259-73.Walkeretal.JNeurosurg1978;49:333-43BTCG6901（I级证据）总生存曲线总生存期（月）A组:手术+最佳支持治疗；B组:手术+BCNU；C组:手术+放疗；D组:手术+BCNU+放疗总生存率（%）这项随机对照试验证实，术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期中位总生存期：A组=3.2个月B组=4.3个月C组=8.1个月D组=8.0个月ABCD支持推荐意见的证据一、常规分割的X线外照射强烈推荐手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失（周）25804544649984711104414IrwinC,wtal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.一项回顾性分析显示，术后放疗的延迟时间越长，患者生存期越短术后尽早放疗能有效提高疗效标准放疗总剂量：54-60Gy，分割30-33次•Walker等对按脑瘤协作组（BrainTumorCooperativeGroup，BTCG）方案治疗的420例患者数据进行了剂量-效应的分析，总剂量从50Gy提高到60Gy时，治疗组病人的中位生存期也随之从28周升至42周（I级证据）[1]•Bleehen等分析了443例患者，结果显示：总剂量60Gy与45Gy相比，生存期有明显的优势（12个月vs9个月，P=0.007）（I级证据）[2]1.WalkerMD,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys1979;5:1725–1731.2.BleehenNM,etal.BrJCancer1991;64(4):769–774.一定剂量范围内，增加肿瘤照射剂量不能获益•多数研究表明，常规放疗总剂量大于60Gy，尚未显现益处RTOG7401/ECOG1374研究显示，60Gy和70Gy放疗组患者的中位生存期分别为9.3和8.2个月（I级证据）[1]•但也有少数研究显示高剂量的益处Tanaka等开展的研究显示，采用适形放疗分为60Gy、70Gy-80Gy高剂量组，GBM的2年生存率分别为11.4%、38.4%；AA的2年生存率分别为44.1%、78.1%，5年生存率分别为14.7%、51.3%（II级证据）[2]1.NelsonDF,etal.NCIMonogr.1988;(6):279-84.2.TanakaM,etal.LancetOncol2005;6(12):953–960.SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.RTOG9305（I级证据）这项前瞻性随机试验显示，对于GBM患者，常规放疗辅以BCNU后，继续给予SRS并不能延长生存期总生存曲线总生存率（%）总生存期（月）RTSRS+RTp=0.57患者数中位生存期9713.6个月8913.5个月近距离放疗增加剂量并无获益BTCG8701研究结果显示，外照射后行临时的立体定向植入并不能延长患者生存（I级证据）总生存曲线总生存率总生存期（周）SelkerRG,etal.Neurosurgery2002;51:343–355.p=0.101无法证明近距离放疗能够延长胶质母细胞瘤患者的生存期I-125+BCNU(n=133)BCNU(n=137)中位生存期=68.1周中位生存期=58.9周分割方式的改变对生存率无影响2004年，Carsten等对21项临床研究进行了总结，结果显示：与常规分割放疗相比，改变分割方式的放疗并不能提高生存优势（I级证据）CarstenN,etal.StrahlentherOncol2004;180:401-407.治疗方法2年生存率（95%CI）P值常规分割放疗15%（11.5-18.5%）0.055改变分割方式的放疗13%（10-16%）不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果比较3D-CRT或IMRT推高放疗剂量在临床尚未显示一致的优势Chan等采用IMRT推量至70-90Gy,未见获益（II级证据）ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者数）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT对恶性胶质瘤的治疗结果比较FSRT/SRS•FSRT/SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一•此治疗对体积较小的肿瘤有优势二、靶区的确定推荐局部放疗一项前瞻性随机对照试验证实，对于恶性胶质瘤患者，局部照射和全脑照射的治疗结果无显著性差异（I级证据）PhillipsC,etal.RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26.推荐总生存曲线总生存率（%）总生存期（月）中位总生存期=10.3个月中位总生存期=8.7个月局部照射60Gy/30次（n=36）全脑照射35Gy/10次（n=32）p=0.37靶区的确定•确定放疗靶区时应综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界•恶性胶质瘤复发多在原发肿瘤瘤床边缘外2cm范围内•对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外2cmPerez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.应用3D技术设计的多野照射•与常规放疗相比，三维适形放疗可更好地保护正常脑组织推荐三、替莫唑胺（TMZ）的应用GBM•强烈推荐TMZ75mg/m2化疗并同步放疗，且随后行6个周期的TMZ辅助化疗•在放疗中和放疗后应用TMZ，显著延长了病人的生存，这一治疗在MGMT基因启动子甲基化的病人中最明显强烈推荐AA、AO和AOA•TMZ75mg/m2化疗并同步放疗•1p和19q同时缺失的病人对化疗和放疗更敏感，预后更好，但即使在这类病人中，仍未证实联合化放疗比单纯放疗有生存优势可推荐替莫唑胺-新型烷化剂，具卓越药理学特性•生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡•口服方便，生物利用度接近100%•有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶•无蓄积性毒性•耐受性良好，不良反应可预测四、假性进展假性进展的定义•恶性胶质瘤患者放疗后，特别是联合TMZ治疗后，常常很快出现原有增强病灶体积变大，甚或出现新的增强病变的现象，由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假性进展Pseudo-Progression(PsPr)ChamberlainMC,etal.JNeurooncol2007;82:81-83.假性进展的临床特征•假性进展属于与治疗相关的反应，与肿瘤进展无关，发生率与放疗剂量有关•假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内，且多无临床症状和体征，和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持稳定•MGMT低表达者假性进展发生率明显高于MGMT高表达者BrandesAA,etal.JClinOncol2008;26:2192-2197.假性进展和疾病进展的区别•MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大•新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸对其鉴别有帮助•临床症状和体征不能预测复发和假性进展•强调医生临床经验的重要性9%21%31%020406080100deWitTaalBrandes假性进展发生率(%)假性进展的发生率•多项研究显示替莫唑胺联合放疗，假性进展发生率高于单纯放疗单纯放疗后有9%的患者发生假性进展[1]替莫唑胺联合放/化疗分别有21%和31%的患者出现假性进展[2,3]替莫唑胺化疗联合放疗单纯放疗1.deWitMCetal.Neurology2004;63:535–37.2.BrandesAA,etal.JClinOncol26:2192-2197,2008.3.TaalWetal.Cancer.2008;113:405-10.替莫唑胺联合放疗后出现早期疾病进展的处理•如患者在化/放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变，原则上应继续使用替莫唑胺辅助化疗•如患者有临床症状，或增强病变短期快速增大应考虑活检或手术