2014--10-细胞因子-PPT文档

大纲1.掌握细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，分类。2.熟悉几种重要细胞因子的主要分泌细胞和生物学活性。3.了解细胞因子受体家族，细胞因子与临床。本章重点•细胞因子的概念•细胞因子的作用方式和共同特点•细胞因子的种类•几种重要白细胞介素IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10的主要细胞来源•IL-12、干扰素、肿瘤坏死因子、TGF-β的主要细胞来源及生物学功能•集落刺激因子、趋化因子的主要细胞来源•细胞间信使，传递信号•通过与受体结合，发挥效应•正向调节和负向调节细胞因子——“双刃剑”免疫调节：调节多种重要的生理功能参与疾病的发生•1986年，第一个获得临床应用的商品化细胞因子重组α干扰素（Intron-A）•重组细胞因子、细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋白已获得广泛的临床应用流感能够激发机体的免疫系统，引起一场“Minicytokinestorm”，导致系统性炎症应答症状常见症状•高热•寒颤•全身疼痛•头疼•呼吸加速、心跳加快•疲惫和虚弱•恶心“细胞因子风暴”•机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如：IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-α/β/γ和IL-8等迅速大量产生的现象。•感染H5N1禽流感病毒人体发现•引起ARDS（急性呼吸窘迫综合症）和器官衰竭细胞因子(cytokine，CK)–是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。–多细胞来源，一种细胞可合成多种细胞因子。–与相应受体结合发挥生物学效应第一节细胞因子的共同特点一、一般特点1.组成（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-α；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF。2.与受体结合，高亲和力，高效性（10-15～10-9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。二、作用方式自分泌（autocrine)：靶细胞是其自身细胞（如：T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：靶细胞是临近细胞，如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增殖和分化。内分泌（endocrine）：通过血液循环对远距离细胞，如TGF-β、TNF等。三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生多种生物学效应（如IFN-γ巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6均刺激B细胞增殖）协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。（如IL-4－－IFN-γ）细胞因子调节网络（cytokinenetwork）。第二节细胞因子的分类及其生物学功能白细胞介素interleukins，ILs干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趋化因子chemokines生长因子growthfactor，GF按功能分六大类一、白细胞介素（interleukins，ILs）•能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。•IL-1~IL-35（一）IL-11.细胞来源活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞。2.存在形式IL-1α和IL-1β。3.主要生物学功能（1）局部低浓度激活T细胞、激活巨噬细胞。（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。（二）IL-61.细胞来源主要由单核-巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化B细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。（三）IL-121.细胞来源主要由单核-巨噬细胞、DC细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化。（四）IL-2（又称T细胞生长因子）1.细胞来源主要由活化T细胞产生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）促进活化Th、CTL细胞增殖，增强CTL活性；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。（五）IL-41.细胞来源主要由Th2细胞产生。2.主要功能（1）促B细胞增殖、分化；（2）促进免疫球蛋白类别转换,诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。（六）IL-101.细胞来源主要Th2细胞、单核-巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制Th1细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。（5）抑制巨噬细胞。（七）IL-171.细胞来源Th17细胞产生（T细胞亚群一种，P42）。2.主要功能（1）初始T在TGF-β、IL-6共同作用分化为Th17；（2）IL-23可促Th17增殖；（3）Th17在自身免疫性炎症反应中起作用；白细胞介素（interleukins，ILs）•单核-巨噬细胞：IL-1,IL-6,IL-12•Th1：IL-2•Th2：IL-4，IL-5，IL-6,IL-101.1957年发现2.广谱抗病毒作用3.间接杀伤或抑制病毒，通过与细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒的复制4.可增强NK、巨噬细胞和T淋巴细胞的活性，发挥免疫调节作用二、干扰素（interferon,IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型IFN-α、IFN-β（1）细胞来源1）IFN-α：主要单核吞噬细胞产生；2）IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。2.II型IFN-（1）主要细胞来源活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞；（2）主要诱生剂抗原或有丝分裂原。（二）主要生物学活性1.Ⅰ型干扰素IFN-α、IFN-β（1）抗病毒和抗肿瘤1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与Ⅱ型干扰素类似。2.Ⅱ型干扰素IFN-（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞，中性粒细胞，增强其吞噬能力；2）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞毒作用；3）促进表达MHC-Ⅱ类分子，提高巨噬细胞抗原提呈能力；3）促进B产生调理性抗体IgG2a；4）促进Th1分化，增强细胞免疫功能5）抑制Th2分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与Ⅰ型干扰素类似）。摘自MicrobiologyandImmunologyon-line名称氨基酸数受体产生细胞功能IFN-143CD119T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞IFN-α166CD118白细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达IFN-β166CD118成纤维细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达干扰素三、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）1.多效的炎症性细胞因子2.主要由巨噬细胞分泌3.可导致肿瘤出血、坏死根据来源和结构不同，分为：TNF-α、TNF-β（一）TNF-α1.组成及分子量:同源三聚体,51KD。2.细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。3.主要功能(1)低浓度---自分泌、旁分泌效应1)诱导炎症反应：①旁分泌：使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；②自分泌：刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。(2)高浓度内分泌效应1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。（二）TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的T细胞（Th1型细胞因子）。2.生物学功能：（1）与TNF-α相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-β形成复合物发挥作用。肿瘤坏死家族细胞因子名称氨基酸数受体产生细胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬细胞NK细胞T细胞局部炎症激活内皮细胞TNF-β171CD120aCD120bT细胞B细胞杀伤激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞肥大细胞B细胞激活类别转换FasL278CD95T细胞诱导细胞凋亡四、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）（一）总述1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：骨髓基质细胞（3）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能：1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源：肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）2.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（α亚族）2.CC亚族（β亚族）3.C亚族（γ亚族）4.CX3C亚族（δ亚族（1）白细胞介素-8（IL-8）为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。趋化因子类名称受体产生细胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维