肺隐球菌2014年10月7日

病例分享吴锋杰病史特点患者，任某某，男性，54y，因“右侧胸痛2月”入院。主要为活动后或用力呼吸时出现右胸针刺样痛，程度不剧，持续数十秒自行好转。无咳嗽咳痰，无发热盗汗，无咯血。既往：糖尿病病史5年，血糖控制可。入院查体无阳性体征。辅助检查余CBC/CX7/术前免疫/肿瘤系列未见明显异常。胸部CT诊断？肺穿刺活检穿刺组织病理学检查(091720143:59PM)报告单号：4446294检查结论：（右肺穿刺）隐球菌感染检查内容：特殊染色（B片）：PAS&PASM：+报告科室：病理科。这是什么?概述隐球菌病(cryptococcosis)是由隐球菌引起的一种全身系统性真菌病。近年来由于艾滋病的出现和蔓延，隐球菌感染的发生呈明显上升的趋势。在HAART治疗之前，5％～10％的艾滋病患者并发新型隐球菌病，高危指标为CD4细胞少于0．05×109/L。隐球菌性脑膜炎为最常见的临床类型。病原学隐球菌是单细胞真菌，属于半知菌亚门、芽生菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科、隐球酵母属。呈圆形或卵圆形，直径约2—15µm。菌体周围有肥厚的荚膜，用墨汁阴性显影法镜检，可见到透明荚膜包裹着菌细胞，菌细胞常有出芽，但不生成假菌丝。隐球菌不同于其他酵母菌的特征，包括缺乏假菌丝，对碳水化合物和硝酸盐有同化作用，以及产生盐酸苯丙醇胺、黑色素(melanin)和尿素酶等。病原学大多数隐球菌病患者的病原菌为新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)。早在1894年就发现新型隐球菌是引起隐球菌病的一种病原菌。隐球菌属还包括浅白隐球菌(Cryptococcusalbidus)和罗伦特隐球菌(Cryptococcuslaurentii)38个种，在免疫功能低下的患者中也可引起隐球菌病。病原学在外界环境中，新型隐球菌的酵母样细胞比较小，荚膜较薄，故此，更容易气溶胶化，被宿主吸入呼吸道。新型隐球菌的形态在病变组织内呈圆形或卵圆形，直径为5～10μm，外周围绕着一层宽厚的多糖荚膜(capsule)，为主要的毒力因子，以芽生进行繁殖。新型隐球菌有两种变种：新型变种(varietyneoformans)与盖特变种(varietygattii)。根据荚膜多糖抗原特异性的不同可分为血清型A、B、C和D四型，均可引起隐球菌病；其中，新型隐球菌新型变种(血清型A和D)占大多数，特别是血清型A最为常见。新生隐球菌在沙氏琼脂培养基(SDA)的菌落特征(3-5d)流行病学隐球菌存在于土壤和鸽粪中。鸽粪是新型隐球菌临床感染的重要来源。酸碱度呈中性、干燥的鸽粪有利于该菌的生长。此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等的排泄物亦可分离出隐球菌。土壤的病原菌则是鸽粪等鸟类排泄物污染所造成。隐球菌大多由呼吸道转入，亦可由破损皮肤及肠道传入。当机体免疫功能下降时可向全身播散。发病率欧洲及美国AIDS患者中发病率为5%~10%，而在非洲国家中高达26.5%~45%BrouwerAE,Lancet.2004,363(9423):1764-7在我国，隐球菌感染以非HIV患者为主1.KethireddyS,etal.DrugMetabToxicol.2007;3(4):573-81.2.BicanicT,etal.BrMedBull.2004;72:99-118.3.揭育胜等.广东医学.2008;29(6):888-891.•较早发现艾滋病的地区，隐球菌的发病率约为5/10万•在AIDS患者中感染率高达30%1,2国外•隐脑发病以散发、非AIDS人群为主，起病常隐匿，•表现为慢性或亚急性过程，初起症状多不明显，无特征性3我国新型隐球菌中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染概况隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染临床最常见脑膜炎型全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者脑脊液标本菌种分布(N=61)CHIFNET2010研究流行病学结果隐球菌脑膜炎临床表现一般呈亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状病情进展可出现脑神经麻痹和视乳头水肿约20％患者有意识改变，13％的患者伴视力丧失1／3的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染隐球菌脑膜炎极易被误诊误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌实验室检查将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞为减少误诊，应对反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色压力mmH2O外观蛋白定性蛋白定量g/L葡萄糖mmol/L氯化物mmol/L细胞计数及分类×106/L病原菌正常成人90-180透明（-）0.2-0.452.5-4.5120-1300-8,多为淋巴细胞无化脑显著增高混浊,脓性++以上显著增加明显减少或消失稍低显著增加,数千,以中性粒细胞为主可发现病原菌结脑增高微混,呈毛玻璃状+—+++增加减少明显减少数十或数百,早-中性粒细胞为主,后-淋巴细胞为主可找到抗酸杆菌病脑稍增高清晰或微混+—++轻度增加正常正常数十或数百,以淋巴细胞为主无新隐球菌脑膜炎显著增高清晰或微混+减少增加，以淋巴细胞为主新型隐球菌轻度增加减少脑脊液检查比较肺隐球菌感染肺隐球菌病概况在免疫功能正常的宿主，年发病率约为0.4/10万~0.9/10万，而免疫功能损害者尤其是HIV感染者，约为6%~10%。发病率男女之比约为2:1,发病年龄为20~65岁国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势隐球菌进入肺内的转归隐球菌进入肺内宿主免疫状态隐球菌毒力、数量清除隐形感染或定植播散：CNS因肺部症状就诊而发现无症状，因体检而发现自愈肺隐球菌病临床表现肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为:无症状型:体检时发现。慢性型:常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热等。急性型:急性的严重呼吸道感染，呼吸衰竭，显著的气促和低氧血症等。非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现35肺结节/肿块－最常见的表现多发边界清晰、轮廓光滑可有融合成团的趋势可有磨玻璃样影－晕征直径多在5－30mm之间以胸膜下、肺外带及肺下叶较常见少数可呈分叶状，一般无毛刺及血管束集中征肺隐球菌病的其他CT表现36其他发生率相对较低的表现实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变病灶内可见支气管充气征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔积液纵隔/肺门淋巴结肿大间质性肺炎粟粒小结节/网格结节多见于免疫抑制宿主隐球菌病诊断38隐球菌病诊断临床表现及影像学呈多样性和无特异性组织病理与正常无菌部位真菌培养——金标准墨汁染色、隐球菌荚膜多糖抗原检测敏感率和特异性高。隐球菌病治疗隐球菌病的治疗IDSA隐球菌病治疗指南(2010年)IDSA：美国感染病协会HIV感染人群隐脑治疗推荐意见治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a首选2周A-I脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a2周B-IIAmBd(每日0.7-1.0mg/kg)或脂质体AmB(每日3~4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者)4-6周B-II可选择的诱导治疗AmBd+氟康唑……B-I氟康唑+氟胞嘧啶……B-II氟康唑……B-II伊曲康唑……C-II巩固治疗：氟康唑(每日400mg)首选8周A-I维持治疗：氟康唑(每日200mg)首选≥1年cA-I可选择的维持治疗：伊曲康唑(每日400mg)d≥1年cC-IAmBd(每周1mg/kg)d≥1年cC-I器官移植受者隐脑治疗推荐意见治疗方案疗程证据诱导治疗诱导治疗a：脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)2周B-III可选择的诱导治疗脂质体AmB(每日6mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)4-6周B-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)b4-6周B-III巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200-400mg）6个月-1年B-IIIABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。a需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。b许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。非HIV感染、非器官移植患者隐脑治疗推荐建议治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)4周a,bB-IIAmBd(每日0.7~1.0mg/kg)c6周a,bB-II脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d4周a,bB-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)e2周B-II巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)f8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200mg)b6-12个月B-IIIa无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后2周，使用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。b诱导治疗后使用氟康唑每日200mg预防复发，推荐巩固治疗。c不能耐受氟胞嘧啶的患者。d不能耐受AmBd的患者。e治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。f如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日800mg)。非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议患者分组治疗方案疗程证据合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正常患者氟康唑(每日400mg)6-12个月B-III合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免疫功能正常患者同CNS疾病12个月B-III非脑膜、非肺部隐球菌病患者隐球菌血症患者同CNS疾病12个月B-IIICNS疾病被排除、无真菌血症、仅有1个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者氟康唑每日400mg6-12个月B-IIICNS，中枢神经系统。a应通过腰穿直接排除CNS疾病。总结隐球菌病近年来发病率在增高，主要发病部位是中枢系统和肺部。隐球菌感染临床表现不典型，误诊率较高，所以需提高对隐球菌病的认识，同时，需联合使用组织病理、真菌培养、墨汁染色、隐球菌荚膜多糖抗原检测等多种手段进行诊治。隐球菌感染的治疗疗程较长，一般都需要6-12个月。谢谢