病例对照研究

病例对照研究Case-ControlStudy第五章病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一。病例对照研究也称回顾性研究（retrospectivestudy），是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素，由果及因的回顾性研究方法。病例对照研究第一节基本原理•以确诊患某种特定疾病的病人作为病例•以不患该病但具有可比性的个体作为对照•搜集研究对象既往各种可能的危险因素的暴露史•测量并比较两组各因素的暴露率和暴露水平的差异，判断因素与疾病之间是否存在统计学关联及关联程度大小。•在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后、再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素而达到探索和检验疾病病因假说的目的。图1病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd）（caa）（dbbOR：(a/c)/(b/d)=ad/bc暴露病例组对照组合计有aba+b无cdc+d合计a+cb+da+b+c+d病例对照研究资料整理表OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc暴露因素•指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某种特征，或处于某种状态，这些因素、特征或状态即为暴露因素。•如：年龄、性别、BMI、特殊职业暴露、环境污染、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动等。•暴露因素可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量。通常把导致疾病事件增加的暴露因素称为危险因素（riskfactor）或致病因素；把导致疾病事件降低的暴露因素称为保护因素•病例对照研究的特点–观察法–疾病发生后进行–由“果”推“因”–分成病例组与对照组–分析暴露与疾病的联系–暴露是由研究对象从现在对过去的回顾–暴露并不限于外界因子，调查时暴露因素可以多项。–不能验证病因•用途–用于广泛探索疾病的可疑危险因素–为队列研究提供明确的病因线索最早病例对照研究•1843年Guy向统计学会的报告-分析职业暴露与肺结核发生的关系最早出现病例对照研究的概念•1844年Louis的著作符合现在病例对照研究概念•1926年LaneClaypon报告-生殖因素与乳腺癌关系的研究1947年Schreck和Lenowitz•包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell•输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill•吸烟与肺癌的研究研究简史•20世纪60年代以来–孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形–母亲吸烟与先天性畸形–早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症–经期使用月经棉与中毒性休克综合征–小剂量电离辐射与白血病–母亲早孕服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系–病例与对照不匹配–病例与对照匹配•频数匹配•个体匹配第二节病例对照研究的类型一、病例与对照不匹配（成组比较法）•从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象•对照组人数≥病例组人数二、病例与对照匹配•匹配：或称配比(matching)，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。•分类–频数匹配–个体匹配•频数匹配（又称成组匹配，群体匹配）对照组与病例组的匹配因素所占比例一致，即对照组和病例组在某些特征或变量的构成比例一致，(两组的男性都是50％)•个体匹配–以病例和对照个体为单位进行匹配：给每一个病例选择一个或几个对照，配成对（pair）或配成伍，使对照在某些因素或特征（如年龄、性别等）方面与其相配的病例相同或基本相同。–一个病例配1～M个特征与变量一致的对照者，组成一个分析单位。1∶1匹配时称为配对，1∶M比例匹配时称匹配或配比。•匹配的目的–控制混杂因素的作用，提高研究效率和统计学功效，提高比值比的精确度•匹配法注意事项–慎重选择匹配因素；–以下不能作为匹配因素•可疑病因•研究因素与疾病因果链上的中间变量–匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”–比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4；三、衍生的研究类型病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。•巢式病例对照研究•病例-队列研究•病例交叉研究•单纯病例研究•病例时间对照设计巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）•将传统的病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种研究方法，即在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）。•可分为前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究。巢式病例对照研究的基本原理•按队列研究方式进行–选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用•随访–随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止•匹配–按病例进入队列的时间、性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料•资料处理–按匹配病例对照研究方法处理资料1992年Ross用巢式病例对照研究分析上海肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系–18244名中年男性队列中发现22例肝癌–每例配5或10个对照–检测研究开始时的尿样–发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。•黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据病例-队列研究（case-cohortstudy）队列研究与病例对照研究的结合•基本原理–研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组–观察结束时，队列中出现的被研究疾病的所有病例作病例组–与随机对照组进行比较•可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本病例--队列与巢式病例对照研究的区别•对照是随机选取，不与病例进行匹配•随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例•1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析•病例--队列与巢式病例对照研究的优点•因果关系清楚•资料可靠•论证强度高•省时省力省钱•适合于分子流行病学研究应用实例•橡胶职业接触与肺癌关系的病例—队列研究•1.研究对象：1972年上海市中山医院对某橡胶厂职工进行研究，参加者共1598人(男934人，女664人)作为研究对象，其中死于原发性肺癌者共51人，作为病例组；在剩下人群中抽取302名作为对照组2.职业接触定义：总结出五类可疑致癌，即(1)亚硝胺接触为主，包括胶鞋、内胎、硫化；(2)芳香胺接触为主，为炼胶、胶鞋、硫化；(3)滑石接触为主，为内胎、炼胶、机修；(4)碳黑接触为主，为炼胶、机修、胶鞋；(5)溶剂接触为主，为成型、内胎和机修。3.调查内容：对对象调查了职业史、家庭经济状况、吸烟、被动吸烟、饮茶、饮酒、家庭燃煤(气)、以及上面的接触史等项目。4.方法：采用相对危险度进行分析病例交叉研究(case-crossoverdesign)•1991年美国Maclure提出病例交叉设计的方法•基本原理–如果暴露与某急性事件有关，那么在事件发生前较短的一段时间（危险期）内，暴露的发生应比事件发生前较远的一段时间（对照期）内更频繁。病例交叉研究•病例和对照两部分信息均来自于同一个体–病例：危险期：急性事件发生前一段时间–对照：对照期：危险期外特定的某段时间（如服药、运动等）•比较危险期和对照期内的暴露信息–如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。•仅适用于效应短暂的研究，不适用暴露随时间变化的情况•据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。病例病例研究（casecasestudy）•也称单纯病例研究或病例系列研究•1994年Piegorseh、Begs等提出•基本原理–确定某一患病人群作为研究对象–以具有某一基因型的患者作为病例组–以无该基因型的患者作为对照组–根据基因型与环境暴露情况按病例对照的方式处理资料•例如利用某一疾病的的患者群体来评价遗传（基因）与环境的关系（交互作用）•应用前提条件–在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生–所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+-+-OR=ad/bc当ORge1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用当ORge1时,有负相乘模型交互作用E+E-G-G+badc环境暴露与基因型病例时间对照设计•1995年，Suissa提出•在病例交叉设计的基础上另设一组对照，对照组中每个研究对象也观测两次，以消除暴露随时间变化的情况第八节新的研究类型•巢式病例对照研究•病例-队列研究巢式(套式、嵌入式)病例对照研究•nestedcasecontrolstudy•按队列研究的方式进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列，然后进行病例对照研究。病例-队列研究（case-cohortstudy）•又称病例参比式研究（case-basereferencestudy）•原理–研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照，观察结束时，队列中出现被研究疾病的所有病例作为病例组•特点–可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，对照组是同一组随机样本两种研究方法的比较•相同点–对队列中的每个成员进行观察与分析•不同点–对照是随机选取，不与病例进行匹配–对照如发生被研究疾病，既为对照又为病例–1个随机对照组可同时和几个病例组比较两种研究方法的优点•按队列研究设计进行，资料收集在发病前，故因果关系清楚，资料可靠，论证强度高•资料处理与分析按病例对照研究的方式，省时省力省钱•兼有病例对照研究与队列研究两者之优点•巢式病例对照研究的优点：–统计效率高–统计方法常用–收集资料简便•病例-队列研究的优点：–对照随机选择,代表性好–对照选择不受时间限制，选择快–一组对照可同时与几种病例组比较第三节研究实例•实例1吸烟与肺癌Doll和Hill于1950年报道了他们应用病例对照研究的方法研究了吸烟与肺癌的关系。709例肺癌病例（伦敦20所医院）709例非肺癌对照病例（同一间医院，同性别、年龄差别不超过5岁）肺癌病例对照研究吸烟史比较吸烟史病例对照合计吸烟6886501338不吸烟215980合计7097091418OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(688×59)/(650×21)=2.97肺癌病例对照研究吸烟史比较(男性)吸烟史病例对照合计吸烟6476221269不吸烟22729合计6496491298OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(647×27)/(622×2)=14.04肺癌病例对照研究吸烟史比较(女性)吸烟史病例对照合计吸烟412869不吸烟193251合计6060120OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc=(41×32)/(28×19)=2.47实例2已烯雌酚激素与阴道腺癌研究背景•美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，发现：–7例全是腺癌（通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见）–7例年龄15～22岁（过去腺癌年龄均大于25岁）研究方法•Herbst对阴道腺癌危险因素(阴道局部刺激史、性生活史、避孕药物、母亲妊娠期间的情况)进行探索–7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组–每个病人配4个对照，共32个对照–调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见下表。母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史此次怀孕时使用过雌激素母亲哺乳此次怀孕时照射过x线病例号病例四个对照平均病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/