出凝血性疾病研究进展(内科学进展)

出凝血性疾病研究进展(内科学进展)出血性疾病分类ClassificationofHemorrhagicDisorders一、血管壁异常先天性或遗传性遗传性出血性毛细血管扩张症获得性过敏性紫癜结缔组织病感染出血性疾病分类ClassificationofHemorrhagicDisorders二、血小板异常血小板数量减少骨髓抑制ITPDIC脾功能亢进血小板质量异常遗传性血小板无力症巨大血小板综合症获得性抗血小板药物出血性疾病分类ClassificationofHemorrhagicDisorders三、凝血异常遗传性血友病A血友病B其它遗传性凝血因子缺乏症获得性重症肝病VitK缺乏症尿毒症出血性疾病分类ClassificationofHemorrhagicDisorders四、抗凝及纤溶异常主要为获得性疾病肝素过量华发林过量获得性血友病毒蛇咬伤溶栓过量出血性疾病分类ClassificationofHemorrhagicDisorders五、复合性止血机制异常先天性或遗传性血管性血友病（vonWillebrendDiseases,vWD）获得性弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC）血栓栓塞性疾病的定义和分类血栓形成导致血管栓塞动脉血栓与静脉血栓易栓症：指某些遗传性或获得性危险因素导致止血机制异常而发生血栓栓塞性疾病血管壁损伤血管收缩胶原释放组织因子内源性凝血途径X外源性凝血途径血小板粘附、聚集Xa凝血酶原(II)凝血酶(IIa)初期止血血栓二期止血血栓（白色血栓）（红色血栓）问题一？血管内皮细胞受损后在止血过程中发挥什么作用？vonWillebrandFactor,vWF血管性血友病因子血小板粘附TissueFactor,TF组织因子启动外源性凝血系统Collagen胶原启动内源性凝血系统Thrombomoduline,TM血栓调节蛋白启动蛋白C抗凝系统一氧化氮(NO)、内皮素(ET)问题二？血小板在止血过程中发挥什么作用？PlateletmembraneglycoproteinIb(GPIb)血小板膜糖蛋白Ib血小板粘附Plateletmembraneglycoprotein(GpIIb/IIIa)血小板膜糖蛋白IIb/IIIa血小板聚集ThrombozaneA2(TXA2)血栓素A2释放反应使血管收缩、血小板诱聚PlateletFactor3(PF3)血小板3因子提供凝血反应界面直接启动内源系统问题三？凝血因子的激活(种类、合成部位、与维生素K的关系、稳定性)凝血反应(瀑布学说、系列性酶促反应过程、最终产物）凝血因素在止血中如何发挥作用？凝血瀑布血管损伤组织因子因子VIIa因子VIIa/TFCa2+FactorX因子Xa凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白交联的纤维蛋白因子XIIIa因子XIIIFactorIXa因子VIIIaCa2+PL因子VIII因子VaCa2+PLFactorV因子XIa因子XICa2+FactorIXFactorX因子XII凝血酶凝血酶原Ca2+纤维蛋白因子IX内源性途径外源性途径因子VIIFactorIXa因子Xa问题四？抗凝与纤维蛋白溶解机制在生理状态下如何发挥作用？抗凝系统的组成及作用AntithrombinⅢ(AT-Ⅲ)抗凝血酶ⅢProteinC﹠ProteinS蛋白C、蛋白S系统TissueFactorPathwayInhibitor（TFPI）组织因子途径抑制物Heparin肝素IIVIIaIIICa2+XaXIa内源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血与抗凝系统组织因子途径抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIIIaIXaXaXIaXIIa蛋白C蛋白STMVVIIIXaAT（抗凝血酶）主要抗凝作用AT为主要的生理性抗凝剂（约占血浆生理性抗凝活性物质的75％），Mr60000，主要功能是灭活丝氨酸蛋白酶。FXIIFXIATFXaFIXaFIIaXIIXIIaXIXIaIXIXa-Ca2+VIIICa2+磷脂XXaV-Ca2+凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白肝素的抗凝作用机制抗凝血酶肝素赖氨酸结合点47,125,136活化的丝氨酸结合点活化的精氨酸结合点Arg393-Ser394戊聚糖区凝血酶抗凝与纤维蛋白溶解机制纤维蛋白溶解系统组成与激活纤溶酶原与纤溶酶纤溶酶原激活物与抑制物纤维蛋白原与纤维蛋白降解产物原发性纤溶与继发性纤溶纤溶系统的组成与作用纤维蛋白原凝血酶(IIa)纤维蛋白单体纤维蛋白肽A、B纤维蛋白多聚体XIIIXIIIa交联的纤维蛋白多聚体纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产物（FDP）D-二聚体a2-抗纤溶酶(-)tPA,uPA(+)PAI(-)血栓纤溶酶纤溶酶tPAtPAtPA纤溶酶原激活抑制物抑制物血管内皮交联纤维蛋白释放可溶性FDP降解肝代谢PAI纤维蛋白溶解(示意图)a2-PI出血性疾病常用的实验室检查筛选试验－BloodPlateletCount(BPC)血小板计数－ProthrombinTime(PT)凝血酶原时间－ActivatedPartProthrombinTime(APTT)部分活化的凝血酶原时间－ThrombinTime(TT)凝血酶时间－Fibrinogen(Fg)纤维蛋白原含量凝血酶原时间PT——外源凝血因子及相关抑制物的过筛试验，监控口服抗凝治疗的主要手段。活化部分凝血活酶时间APTT——内源凝血系统筛选试验.凝血因子VIII：C、IX:C、XI:C、V:C、VII:C、X:C活性——了解各因子活性。纤维蛋白原Fg——溶栓治疗监测指标之一.一般凝血试验常用凝血试验XI、IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性途径外源性途径TFPITFPIvWF+VIIITFPI,组织因子途径抑制物;vWF,vonWillebrand因子VIIIAPTT,PT结果的分析因子XIII缺乏因子XIII定性阳性共同途径X,V,II,I缺陷抗凝物质内源途径缺陷无出血因子XII,PK缺乏有出血因子VIII、IX、XI缺乏外源途径缺陷因子VII缺乏出血性疾病的常用实验室检查确诊试验血管异常：毛细血管镜、vWF抗原含量血小板异常：血小板功能、血小板相关抗体(PAIg)凝血异常：纠正试验、因子活性检测抗凝异常：AT－Ⅲ、PC、PS、ACA、LA、Ⅷ:C抑制物纤溶异常：FDP、D二聚体抗凝功能测定抗凝血酶AT－III活性和抗原蛋白C、蛋白S活性测定组织因子途径抑制物TFPI凝血酶原片段1＋2凝血酶－抗凝血酶复合物TAT凝血因子活化的标志物纤溶功能测定组织型纤溶酶原激活剂（t－PA）测定尿激酶型纤溶酶原激活剂（u－PA）测定纤溶酶原抑制剂（PAI）检测D－二聚体定量测定特殊实验蛋白质结构分析氨基酸测序基因分析诊断步骤1、是否属于出血性疾病？2、分型——血管、血小板异常，还是凝血障碍或其他疾病？3、分类——哪一环节异常？4、病因——先天性？获得性？常见出血性疾病的临床诊断类别Ⅰ型Ⅱ型血管性疾病血小板疾病凝血障碍性疾病性别女性多见女性多见男性相对多见阳性家庭史较少见罕见多见皮肤紫癜常见多见罕见大块瘀斑罕见多见可见关节腔出血罕见罕见多见内脏出血罕见常见常见月经过多少见多见少见手术或外伤少见可见多见后渗血不止血小板计数正常束臂试验vWF:Ag血管性紫癜vWD遗扩血小板功能血小板无力症巨大血小板综合症减少骨髓PAIg等血小板生存时间ITP、TTPDIC、SLE、脾亢巨核减少巨核增生再障骨髓衰竭PT、APTTPT(+)APTT(-)PT(-)APTT(+)PT(+)APTT(+)VII:CFVII缺乏症、华发林过量、肝病VIII:CIX:CXI:C血友病遗传性获得性TT、Fg纤维蛋白原减少或异常抗凝物质存在SLEDIC易栓症Thrombophilia定义血栓形成倾向分类遗传性获得性遗传性易栓症(为单一凝血成分含量或活性改变所致的血栓性疾病）一、遗传性AT缺陷症PC缺陷症PS缺陷症FVLeiden异常纤维蛋白原凝血酶原G20210A凝血酶调节蛋白遗传性易栓症二、获得性/遗传性FVIII升高纤维蛋白原升高高同型半胱氨酸血症遗传性易栓症三、遗传可能富组氨酸糖蛋白血症肝素辅因子II纤溶酶原tPA缺陷症PAI-1增多症易栓症的流行病学调查西方国家,AT、PC和PS三种天然抗凝蛋白缺陷的人群检出率低于1%。2006年国内4家单位联合进行了遗传性易栓症人群调查，初步证实国内AT、PC和PS缺乏的人群检出率分别为21.26%、11.06%和11.2%，均高于西方人群。易栓症的流行病学调查天然抗凝蛋白缺陷的杂合子发生血栓的危险性比正常人高约10倍，以AT缺陷的危险性最高。抗凝蛋白的缺陷可能是亚洲人种最常见的遗传性易栓因素。（不少文献称在汉族DVT患者中抗凝蛋白缺陷的检出率高达50%，以PS缺陷为主，与日本、韩国、泰国等亚洲国家的报道相似。）2006年北京协和医院对近11年来672例静脉血栓住院病例进行回顾性分析发现，抗凝蛋白缺陷的检出率以PC缺陷和PC、AT联合缺陷为主。易栓症的流行病学调查FⅤLeiden是高加索人群中最常见的遗传性易栓缺陷，但在亚洲人群中极少见。凝血酶原20210A（由于凝血酶原第20210位的核苷酸发生了突变G→A，生成了异常凝血酶原）突变携带者血栓危险性升高约3倍，在西方静脉血栓患者中检出率约为6%。而在亚洲各国人群中，除个别报道外，检出率几乎为零。由此可见，前述遗传性易栓症危险因素只能解释极少一部分易栓症患者的发病机制，有必要探索易栓症新的致病危险因素。易栓症临床特征一、以静脉血栓为主二、临床可分Ⅰ型（活性与含量平行下降）和Ⅱ型（活性下降，含量不下降）三、可有家族史四、血栓栓塞症多在50岁前发病五、发生新生儿紫癜、皮肤坏死、DIC凝血亢进抗凝血下降纤溶活性低下血小板活性增高血栓形成体内的主要抗凝因子TFPITFPC系统(PC,PS,FV,TM,FIIa)FVa、FVIIIaATFIIa、FXaIIVIIaIIICa2+XaXIa内源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血与抗凝系统组织因子途径抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIIIaIXaXaXIaXIIa蛋白C蛋白STMVVIIIXaAT（抗凝血酶）主要抗凝作用AT为主要的生理性抗凝剂（约占血浆生理性抗凝活性物质的75％），Mr60000，主要功能是灭活丝氨酸蛋白酶。FXIIFXIATFXaFIXaFIIaXIIXIIaXIXIaIXIXa-Ca2+VIIICa2+磷脂XXaV-Ca2+凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白遗传性抗凝血酶缺陷症病因AT含量、活性下降首报Egeberg（1965）流行病学正常人群发病率0.02%血栓形成发病率首次DVT1%易栓症家族0.5%-7%临床表现90%患者为DVT,25%患者有脑及内脏部位静脉血栓首次发病年龄16岁2/3患者发病年龄在30岁以前,15%患者在50岁以后发病家系内及各家系间的发病率及临床表现严重度差异很大肝素结合位点缺陷在杂合子中并无血栓形成危险,而在纯合子中可见有早年的静脉或动脉血栓形成常染色体显性遗传AT缺陷症实验室检测含量测定：火箭免疫电泳法，乳酸颗粒法，ELISA功能测定：凝血酶或（FXa）灭活活性（不加肝素）—反映RS。肝素辅助因子活性（加肝素）—反映RS、Hbs综合活性用发色底物法蛋白检测：在交叉免疫电泳中，当不加肝素时，患者与正常人的AT蛋白泳动速度均一样缓慢；加肝素时，正常人、I型、IIRS型有完整的肝素结合位点，AT蛋白泳动速度在第二相中加快，而IIHbs型和IIPE型，由于AT结