阿尔茨海默病的发病机制

阿尔茨海默病的发病机制协和临床医学院陈晓春中国各种痴呆类型的患病率阿尔茨海默病(AD)57%血管性痴呆(VaD)31%其他12%(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230)Age-specificprevalenceofAD,westversuseastChina05101520253055-6465-7475-8485+agegroupprevalence(per100)EASTWEST阿尔采默病概述记忆和其他认知功能的障碍–以语言和视觉空间的改变为典型获得性的，丧失能力的缓慢进展无局灶性体征、早期步态改变或惊厥无其他潜在原因(McKhannG,etal,Neurology1984;34:939-974)阿尔采默病的病理改变特点脑萎缩AD病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。这主要是额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。正常大脑AD病人的大脑脑萎缩正常阿尔茨海默病脑萎缩阿尔采默病的病理改变特点神经细胞间的神经炎性斑块(neuriticplaques,NP)神经细胞内的神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFT)神经元丧失与突触改变AD特征性病理学改变神经炎性斑块神经原纤维缠结胶质细胞激活炎症反应胆碱能神经元丢失AD特征性病理学改变神经炎性斑块与神经原纤维缠结（Silverimpregnation）SPSPNFTNFTNFTNFT神经炎性斑块（NP）这种斑块是细胞外的结构，在AD病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中在AD的神经炎性斑块是一种致密的、不溶性的结构斑块由中心的ß-淀粉蛋白和周围异常的轴突和树突组成神经炎性斑块的形成不可溶性ßAP可溶性ßAP异常的磷酸化tau蛋白异常的轴突，树突，细胞碎屑，à1-抗胰蛋白酶神经元神经元神经炎性斑块主要是由β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积所致Aβ来自淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)经α、β、γ-分泌酶水解而来α、γ-分泌酶使APP水解成sAPP，具有神经保护作用，阻止Aβ的形成β、γ-分泌酶则使APP水解成Aβ１-４０或Aβ１-４２APP分子结构模式图APP分子的剪切神经炎性斑块的形成过程APP的代谢过程示意图神经炎性斑块神经炎性斑块AD:神经炎性斑块的分布区域神经原纤维缠结神经元成对螺旋纤维神经纤维缠结神经原纤维缠结细胞内由成对的螺旋纤维组成的包含体表现为典型的双螺旋结构纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷酸化的微管相关蛋白组成被损伤的神经微管的残余神经原纤维缠结神经原纤维缠结AD:神经原纤维缠结的分布区域阿尔采默病的发病机制β淀粉样蛋白学说tau蛋白学说阿尔采默病的分子遗传学AmyloidCascadeHypothesisY.M.MIAN，2004Tau蛋白属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分布于神经元轴突内。主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维持微管的结构。AD：tau蛋白的异常改变AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化；异常磷酸化tau蛋白与正常tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏；而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。tau蛋白的基因和异构体tau蛋白的分子结构tau蛋白与PHFtau蛋白磷酸化的调节蛋白磷酸酯酶：使tau蛋白去磷酸化，如ＰＰ-１、ＰＰ-２Ａ、ＰＰ-２B蛋白激酶：使tau蛋白磷酸化，包括脯氨酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导的蛋白激酶（non-PDPK）PDPK：GSK-3、CDK2/5、MAPKnon-PDPK：PKA、PKC、CaMK॥tau蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶蛋白激酶—GSK-3GSK-3α和GSK-3βGSK-3β（tauproteinkinaseI，TPKI）能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、c-myb等等tau蛋白也是GSK-3β的底物，GSK-3β能使tau蛋白Thr-231、Ser-199、Ser-396、Ser-413等位点发生磷酸化蛋白激酶—GSK-3受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节酪氨酸磷酸化可使GSK-3β的活性增加Ser9磷酸化则下调GSK-3β的活性磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)→MAPK、Akt、p70S6→p90rsk→p-Ser9→GSK-3β蛋白激酶—CDKCDK5系统包括：催化亚基—CDK5调节亚基—p35、p25、p39CDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化蛋白激酶—MAPK主要有3种亚型：细胞外信号相关蛋白激酶（ERK）C-Jun氨基末端激酶（JNK）P38AD的分子遗传学AD的分子遗传学早发家族性1q31-32,PS2基因，12个外显子，448个氨基酸14q24.2-24.3,PS1基因10个外显子4467个氨基酸与APP加工转运有关21q21.1-21.3,APP基因19个外显子晚发家族性、散发性19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三个等位基因）APP的代谢过程示意图早老素蛋白-1和-2剪切位点和磷酸化修饰的位点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着APP的代谢以及Aβ的形成。Γ分泌酶成熟活化示意图Alzheimer’sdisease的相关病理过程其中包括tau蛋白病理和Aβ毒性学说，在APP的剪切中的PS-1和PS-2参与调节。载脂蛋白E基因结构模式图载脂蛋白E的分子结构模式图载脂蛋白E在AD发病中起重要作用阿尔采默病的病理生理机制•淀粉样蛋白斑块假说•神经纤维缠结假说•炎性机制•自由基机制•胆碱能机制目前药物治疗的基础胆碱能退化：目前的治疗重点环境因素遗传因素老化/其他未知因素原发致病过程神经炎斑神经纤维缠结突触丢失,神经递质减少治疗重点胆碱能缺失治疗重点退化阿尔茨海默病中的认知功能减退症状受体•胆碱•+乙酸AD治疗的胆碱能通路突触间隙包含乙酰胆碱的囊泡突触前神经元突触后神经元75谢谢诸位！谢谢诸位！