20150723-质量量度与质量统计

1质量量度与质量统计——IPEM2015届毕业典礼专题报告会部门：制剂包材部姓名：沈利2会议主要内容时间内容报告人08:40–09:30美国质量量度计划余煊强09:30–10:30北京大学质量量度计划代骏豪10:50–11:10互联网时期的质量对话许琪13:40–14:20统计学创新影响监管思维杨鹤飞14:20–15:00配方变更对临床结果和产品质量的影响评估模型赵亮15:00–15:20生似药研发中的统计考虑程爱丽34FDA质量办公室和质量量度计划FDA正在下一盘大棋FDA在药品质量监管上的主要变革点：一、方向性改变：过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。二、机制上改变：通过整合CMC审评、GMP合规审评、及GMP现场检查，实现质量监管统一的声音。余煊强：新时期的药品质量监管5FDA质量办公室美国政府的办公室（Office）相当于我国的司，通常编制从几十人到几百人，下属若干个处（Division）。但OPQ预计的编制上千人，下属8个司，属于“超级”办公室。OPQ一跃成为FDA药品审评与研究中心（CDER）中最大的办公室。药品质量办公室下设机构及领导以下人员将于2015年1月起任职：代理主任：JanetWoodcock,M.D.副主任：LawrenceYu,Ph.D.项目和监管运营办公室（OPRO）：GiuseppeRandazzo（代理）药品质量政策办公室（OPPQ）：AshleyBoam（代理）生物技术产品办公室（OBP）：SteveKozlowski新药产品办公室（ONDP）：SarahPopeMiksinski（代理）生命周期产品办公室（OLDP）：SusanRosencrance（代理）检验和研究办公室（OTR）：Lucinda(Cindy)Buhse（代理）工艺和设施办公室（OPF）：ChristineMoore（代理）监测办公室（OS）：TheresaMullin（代理）6FDA质量办公室和质量量度计划FDA为什么要求变？问题一：FDA批准，符合CGMP要求，符合USP规定，药品的质量就是一致的么？问题二：FDA在质量监管方面并没有总是秉持这一原则，而是一直通过发布483检查报告对质量问题开出“罚单”，只抓具体显现的质量问题而未识别深层次的根源。问题三：药品短缺问题？FDA新的药品质量监管文化强调GMP合规是最低要求，是及格分数。GMP合规是对药品生产质量保障能力的认可。GMP合规只说明企业具备了生产药品的基本质量保障能力，并不代表生产出的药品具有高质量。强调合规认可与质量可靠的异同是FDA新的药品质量监管文化的另一特征。7FDA质量办公室和质量量度计划对药品质量属性的科学认知越深，生产控制能力越强，质量体系越健全，药品安全有效的可靠性就越高（注：药品质量本身意义不大，其重要性在于它是药品安全有效可靠性的一种认知和量度）。如何来量化“越深”、“越强”、“越健全”、“越高”，是质量量度的核心内容。为何提出质量量度8质量量度是对药品配方工艺本身、生产控制能力及质量体系的量化评估，它既不代替传统CMC审评及GMP合规检查和审评，也不与CMC和GMP完全独立。例如，CMC是药品上市注册申请中陈述的企业对药品药学属性的认知。但企业在药品的商业生产中是否真正长期保持这些药学属性呢？在FDA目前的质量监管体制下，这个问题是不得而知的。再例如，GMP合规表明企业对某类药品具备了基本的生产控制和质量保障能力，但并不意味着企业时时处处按照GMP合规的要求做，即常说的“a(GMP)systeminplacedoesnotmeanthesysteminuse”。FDA质量办公室和质量量度计划什么是质量量度9质量量度质量量度计划自2013年春季由FDA提出，主要目的包括：通过采集和分析企业上报的质量量度数据，预测药品短缺制定基于风险的检查计划为药品买方和支付方的采购和报销决策提供有意义的生产质量指标支持确定在试点中将采集的量度包括：批次接受率投诉率确定的OOS发生率美国发生的召回事件稳定性失败率未经确定的OOS发生率一次正确（重新加工/返工）率按时完成年度产品质量回顾的审核反复发生的偏差比率CAPA有效性比率培养基灌装失败率（针对无菌工厂）环境监测（针对无菌工厂）工艺能力（工作小组）质量文化（工作小组）FDA今后一年的工作计划：2014年4季度；制定和发布质量量度指南草案2014年4季度：在联邦公报上发布召开公开会议的公告。开放案卷，征求对指南草案的评论意见2015年1季度：召开公开会议2015年1-2季度：关闭案卷，参考评论意见，修订指南2015年3季度：发布最终指南2015年4季度：开始正式采集和分析数据10一、使用质量量度和工艺过程能力确保产品质量11一、使用质量量度和工艺过程能力确保产品质量•首先回顾了质量源于设计（QbD）的目标，即识别并减少产品质量的变异性。工艺能力指数（Cpk）是度量产品质量变异性的首选量度。尽管该工具的使用较为复杂，距离药业广泛应用尚需时日，但已经显示出可喜前景：不仅对产品质量具有前瞻性的预测能力，而且能够指导和督促产品质量的持续改进。•讲解FDA质量量度的目标：对企业，质量量度带来的质量透明化使得企业在质量上的投入和进步能够获得市场的认可和回报。质量量度促进形成质量驱动的企业文化，帮助企业建立质量竞争力；对FDA，质量量度帮助FDA提高行业整体质量水平，指导FDA更加合理地配置监管资源；对公众，质量量度引发公众对药品质量的关注，有利于通过市场的帮助，最终减少药品召回和短缺事件，提高药品整体质量水平。•FDA最初将从相对简单的量度指标入手，例如批次合格率、药品质量投诉率、OOS率、召回率等。质量量度指南将于年内发布。12二、用统计取得监管优势美国药典会统计学专家委员会委员，MedImmune公司高级总监杨鹤飞博士就质量统计学的作用和意义进行了精彩的讲演。质量统计学帮助工厂有效、高效地解决科学问题。恰当的统计学设计能够恰到好处地利用试验资源，并且使得数据分析具有高准确度、精度和可信度。统计学有时还能帮助工厂克服监管障碍，杨博士用真实案例展示了统计学如何影响监管思维。在诸多方面，“事实上不是FDA在前面跑，我们（业界）在后面追。很多时候是我们在前面跑，再回过头来推FDA。”业界通常是新技术新方法的发源地，而科学（包括统计学工具在内）是业界与FDA沟通的共同语言。13各应用方面的监管要求、主要法规政策和常用统计学方法应用方面监管要求主要法规政策常用统计学方法配方和工艺优化在配方和工艺开发中运用试验设计的方法理解产品和工艺。确定物料属性和工艺参数与关键质量属性的关系，系统地识别变异来源FDA指南《工艺分析技术》ICH指南Q8（R2）ICH指南Q11试验设计稳定性研究和有效期确定样本量和检验间隔基于统计学标准，以保证对稳定性合理的估计21CFR211.166ICH指南Q1A(R2)ICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C试验设计分析方法验证证明和记录检验方法精密度、灵敏度、专一性和重复性21CFR211.165试验设计ICH指南Q2(R1)中间控制和放行标准制定合理的中间控制质量标准应当运用恰当的统计学方法确定，放行标准应保证药品批次满足恰当的质量标准和统计质量控制标准21CFR211.11021CFR211.165USP37统计工艺控制验收取样工艺和质量监测收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力21CFR211.110FDA指南《工艺分析技术》FDA指南《药品CGMP法规的质量体系方法》FDA指南《工艺验证》ICH指南Q8（R2）统计工艺控制取样方案取样容器数和每个容器应取的物料量，应当依据恰当的标准，如变异性、置信区间、精确度等统计学标准21CFR211.8414分析方法验证中常用的统计学方法需要验证的项目统计学方法准确性均值，置信区间精密度——重复性标准差精密度——中间精密度试验设计线性回归分析耐用性试验设计检测限和定量限回归分析，标准差15国内企业和药品监管部门广泛使用统计学工具，但对工具所基于的前提条件、何时该使用何种工具收集哪些数据、使用时应重点关注的点等，并不熟悉。因此，难以看清形式上复杂的数学公式中关键变量和参数所代表的实际意义，难以真正达到使用统计学方法的目的。与药物的配方和工艺研究、生产与质量管理相关的统计学应用，虽然历史悠久，但学术界和企业界的重视程度一直偏低。这种重视程度的差别可能与药品监管部门在注册审评及上市后监管方面对统计学应用要求的高低有关。面临的问题：16三、生物类似药分析磊死刑评价的等效性接受标准设定生似药的评价依赖于“整体的证据”（TotalityofEvidence），FDA建议根据不同的临床安全有效性风险水平选择不同严格程度的统计学方法。最低风险等级的质量属性仅通过原始数据或图形的比较即可，中间风险等级的质量属性需要生似药与参比药质量属性均值±X倍标准差比较，最高风险等级的质量属性需要通过等效性检验，而等效性检验的统计方法争议最大。程博士的团队通过研究证实，FDA建议的方法存在诸多不合理之处，例如采用参比药批间变异估计值替代真值将同时增加患者和生产者风险；采用参比药数据分割的方法将进一步增加患者风险。程爱丽：现任辉瑞公司统计部门主任，涉及的领域包含生物制药发展和生产，动物生测和临床统计。已带领团队通过了几个成功生物制药许可申请。17谢谢2015.06