MDR时代肠杆菌科细菌感染治疗策略

.我们正处于MDR耐药时代；产ESBL的肠杆菌感染的流行病学和危害性；产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？2020/3/23.3弗莱明SirAlexanderFleming英国伦敦大学1881年--1955年弗洛里SirHowardWalterFlorey英国牛津大学1898年--1968年钱恩ErnstBorisChain英国牛津大学1906年--1979年20世纪40年代抗生素的问世,开创了抗感染治疗的新时代半个世纪后的今天，抗感染治疗没有变得越来越简单而是恰恰相反，人类抗感染治疗面临新的和更为严重的挑战Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant.S.aureusPenicillin[1950s]Penicillin-resistantS.aureusMethicillin[1980s]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin[1990s][1997]Vancomycin(glycopeptide)-intermediateresistantS.aureus[?]由此可见，细菌耐药是一种被人类强化的自然现象细菌耐药已成为全球关注的焦点•2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2•在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因11.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812.:1–12“超级病菌”NDM-1挑动世界“神经”快速传播我们已进入抗感染耐药时代我们处于MDR耐药时代；产ESBL的肠杆菌感染的流行病学和危害性；产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？45%17%13%8%6%4%2%2%1%2%E.coliKlebsiellaspp.PseudomonasaeruginosaEnterobacterspp.,Serratiaspp.,andCitrobacterspp.Acinetobacterspp.ProteusmirabilisIndole-positiveProteusspp.OthernonfermentersStenotrophomonasmaltophiliaOthersAntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.1094.9795.9697.43CHINET2010-2012肠杆菌科细菌最需关注的-内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制•超广谱-内酰胺酶(ESBLs)•高产头孢菌素酶(AmpC酶)•极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDRESBLs（ExtendedSpectrumBeta-Lactamases）：超广谱β-内酰胺酶。是细菌产生的一种酶。是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。可以水解灭活：青霉素类、一二三四代头孢菌素（如头孢他啶、头孢哌酮等）和单环酰胺类（氨曲南等）抗生素。对头孢唑林和哌拉西林耐药；对至少一种三代头孢菌素耐药；至少对一种氨基糖苷类抗生素耐药；对磺胺耐药；对酶抑制剂敏感通常不水解：头霉素类（头孢西丁、头孢美唑等）和碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南等）。ESBLs:TEM-3toTEM-100;SHV-2toSHV-36;CTX-MtypeESBLs质粒介导：俞云松.中华医学杂志,2014,94:1847-1856.ESBL的传播模式图E.coli&Klebsiellaspp克雷伯菌Plasmidtransfer大肠or克雷伯菌NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-RKlebsiellapneumoniaeEscherichiacoliProteusmirabilisEnterobactercloacaeNon-typhoidalSalmonella(insomecountries)FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellasppPseudomonasaeruginosaAcinetobacterbaumanniiPER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.CommonESBLESBLsarerarein:producers:血流感染CAP、HAP腹腔感染尿路感染中性粒细胞缺乏伴发热颅内感染俞云松.中华医学杂志,2014,94:1847-1856•质粒介导的：在细菌间广泛传播，导致多种细菌对抗生素耐药，临床可选抗生素有限；•很容易通过接合作用转移到其他菌株，与多重耐药有关；•如确诊为ESBL，就应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。产ESBL肠杆菌感染患者的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感染患者治疗成功率•数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类β-内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析N=42PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染患者的治疗费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍治疗费用($US)(n=42)(n=99)(n=99)•左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自LautenbachE等2001年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天住院时间(天)LeeSY研究9.7基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间•左边数据来自LeeSY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率•数据来自SchwaberMJ等2006年发表的一项病例对照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333我国ESBL流行情况在当今处于东南亚“领头羊”地位HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4我们处于抗感染MDR耐药时代；产ESBL的MDR肠杆菌感染的流行病学和危害性；产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？.参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114•研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后.参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——0.001•研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素•多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316一项回顾性、病例对照研究，评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素既往抗菌治疗（尤其是头孢菌素和青霉素治疗）医院获得性感染住院时间14天入住ICU插管（包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管）机械通气1.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.2.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316产ESBL肠杆菌感染的高危因素.应该注意到，产ESBLs细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经３～４天3代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。我们处于抗感染MDR耐药时代；产ESBL的MDR肠杆菌感染的流行病学和危害性；产ESBL的MDR肠杆菌感染的风险评估产ESBL肠杆菌感染的治疗：谁能担当重任？产ESBL肠杆菌感染？•碳青霉烯类•头孢菌素类•β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂•氨基糖苷类•氟喹诺酮类•磷霉素•替加环素等可选药物首选药物哪类药物可作为产ESBL肠杆菌感染患者起始经验性治疗的首选治疗ESBL肠杆菌感染的抗生素选择62.257.871.157.853.348.966.793.31.90.69.60.64.528.715.9100.00.020.040.060.080.0100.0ESBL(-)45株ESBL(+)157株头孢他啶头孢噻肟头孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.产ESBLs菌株碳青霉烯类敏感率最高产ESBL大肠埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡