胃间质瘤

胃肠间质瘤甘肃武威肿瘤医院胃外科2015年9月复习基础内容细胞来源：人体有四种基本组织，上皮组织、结缔组织、肌组织和神经组织。结缔组织具有丰富的细胞间质，其细胞密度较低且细胞体型也较小，细胞分散于细胞间质之间。其中，结缔组织又可以分为一般性结缔组织（皮下组织，填充于器官内及器官空隙组织，消化道固有层，神经四周组织，血管壁四周组织，肌腱，筋膜，韧带等）、特殊性结缔组织（分为：1支持功能：硬骨与软骨。2运输功能：血液。3防御功能：淋巴组织与造血组织。4储存功能：脂肪等。）和胚胎时期的结缔组织三种。间叶细胞为胚胎结缔组织之代表，主要来自于胚胎时期之中胚层细胞，但亦可由外胚层细胞分化而成。间叶细胞的细胞特化程度低、具备分化成为多种不同细胞的能力。通常间叶组织的细胞为小型的纺锤状细胞，细胞间质中仅含少量的纤维，多呈胶状的均匀分布。在胚胎发育的后期，间叶组织形成不同的疏松支持组织。在血管系统不是很发达之胚胎时期中，提供代谢物质的扩散与交换，称为黏液组织，黏液结缔组织构成脐带。个体发育完成后，间叶细胞分散存在于器官与组织内，提供组织再生与修补之需。间叶组织属于胚胎性结缔组织，具有多重的分化潜能。间叶组织也称间充组织。是动物胚胎期的结缔组织，由许多星状多突的细胞（间充质细胞，具有多向分化潜能）彼此连接成网，细胞间质存在于网眼空隙中，是一种透明而富有蛋白质的液体。间叶组织在胚胎中起着支持、填充及构成新组织和器官的作用。在人类和成体动物的结缔组织中，常保留有原始状态的间叶组织，需要时可分化成新的组织。除可分化成纤维母细胞，软骨母细胞，硬骨母细胞与脂肪细胞等结缔组织外。另外亦可形成平滑肌细胞，横纹肌母细胞，造血母细胞以及血管的内皮细胞，周细胞等细胞。因此人体中间叶组织存在于：结缔组织，脂肪，肌肉，脉管，骨，软骨，淋巴组织和造血组织等。间叶组织肿瘤间叶组织肿瘤的种类很多，包括脂肪组织、血管和淋巴管、平滑肌、横纹肌、纤维组织、骨组织等的肿瘤。骨肿瘤以外的间叶组织肿瘤又常称为软组织肿瘤（softtissuetumors）。间叶组织肿瘤中，良性的比较常见，恶性肿瘤（肉瘤）不常见。间叶组织有不少瘤样病变，形成临床可见的“肿块”，但不是真性肿瘤。有些瘤样病变可以状似肉瘤，容易造成诊断困难。分类：（一）间叶组织良性肿瘤1.脂肪瘤2．血管瘤3、淋巴管瘤4．平滑肌瘤5．软骨瘤（二）间叶组织恶性肿瘤：恶性间叶组织肿瘤统称肉瘤，比癌少见。有些类型的肉瘤较多发生于年龄较轻的人群，1．脂肪肉瘤2、横纹肌肉瘤3、平滑肌肉瘤4、血管肉瘤5、纤维肉瘤6、骨肉瘤7、软骨肉瘤恶性肿瘤命名原则：1、上皮组织的恶性肿瘤统称为癌。2、间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。这些肿瘤表现出向某种间叶组织分化的特点。同时具有癌和肉瘤两种成分的恶性肿瘤，称为癌肉瘤。应当强调，在病理学上，癌是指上皮组织的恶性肿瘤。平常所谓“癌症”，泛指所有恶性肿瘤，包括癌和肉瘤。胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤（GastrointestinalStromalTumors,GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。其中包括胃间质瘤(GastroStromalTumors,GST)发病特点性别：男女无差异年龄：55-65岁，中位60岁(17-84岁)小肠GIST的恶性度超过胃GISTGIST转移的主要部位：肝脏、腹膜、骨、肺•食道5%•胃:65%•小肠:25%•大肠:5-15%•网膜,肠系膜5%消化道间质瘤发病部位转移部位•肝:54-65%•腹膜:20-21%•肺、骨:2-6%•淋巴结:罕见什么是胃肠间质瘤胃肠道的间质瘤是一种具有潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤.其恶性程度目前较经典的是根据肿瘤大小以及有丝分裂指数(MI)来评估.如肿瘤直径2cm,MI5/50高倍视野则认为是良性的。胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumorsGIST）是一种独立的肿瘤，临床并非十分罕见。对GIST的组织发生、病理特征、临床特点、诊断依据，以及内外科治疗及分子靶向药物治疗进展做一简要叙述，对临床肿瘤学工作者会有一定帮助。评估恶性风险风险大小核分裂像高度任何大小10/50HPF10cmAnyrate5cm5/50HPF中度5-10cm5/50HPF低度5cm6-10/50HPF低级2-5cm5/50HPF极低2cm5/50HPF低风险肿瘤也可能发生转移可以说没有良性GIST：在初次诊断后，30年或更多年后仍可有复发GIST的发病机制原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标C-KIT•c-kit基因位于人染色体4q12-13，属于原癌基因，其产物是Ⅲ型酪氨酸激酶。•C-KIT是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一,其作为干细胞因子的受体,可以通过一系列信号通路参与造血干细胞增殖分化的调控。近年来研究发现,c-kit基因存在突变,特别是激活性突变与急性白血病中的发病、治疗和预后等密切相关。GIST与c-kit1、胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。绝大部分的GIST均表达c-kit基因编码的Kit蛋白（CD117）。在分子层面上，大部分的GIST均存在c-kit基因突变，从而导致Kit蛋白的活化不需要配体SCF参与就能刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控。2、GIST中c-kit基因突变率约为90%，且突变形式多样。临床研究表明GIST中c-kit基因的突变情况与格列卫分子靶向治疗的疗效相关：存在11号外显子突变患者的疗效最好，存在9号外显子突变的患者疗效次之，而野生型GIST的疗效最差。另外，对于9号外显子突变的患者，提高用药剂量可显著提高疗效。检测c-kit基因突变对于指导GIST患者的合理用药，具有重要的参考价值。GIST发生的关键事件80–85%5–7%细胞膜细胞浆Exon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon18(6.3%)KITPDGFRAExon14(0.3%)Exon12(0.9%)总突变率:87.4%功能获得性突变导致酪氨酸激酶持续结构性异常活化不依赖配体的受体激酶活化下游细胞信号传导通路激活1998年2003年基因突变•多数情况下，激酶基因突变是主要的致瘤事件–－KIT：80％-85%1–－PDGFRA：7％2–－野生型（无法检测到的突变）：10-15%•KIT与PDGFRA基因的突变是互相排斥的–只存在某一个外显子的突变，尚未有同时存在两个及两个以上外显子突变的报道•突变形式表现为编码框架内密码子的错义点突变、缺失和插入1.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.3.TrentJCetal.CurrOpinOncol.2006;18:386-395.突变检测的必要性•鉴别诊断，预测恶性程度•预测靶向药物治疗效果–不同位点突变对药物的治疗反应不同•伊马替尼耐药患者的检测结果–原发伊马替尼耐药常见于KITexon9和PDGFRAexon18突变–继发耐药则多发生于KITexon11的二次突变GIST发病情况胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～3%，估计年发病率约为10－20/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（50～70%）和小肠（20～30%），结直肠约占10～20%，食道占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人20-30%是恶性的，第一次就诊时约有11～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。临床表现症状:非特异性–腹痛(20－50%)–消化道出血(20－50%)–消化道梗阻(10%)–许多间质瘤是没有症状的(20%)疾病症状无特异性临床表现，病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。•1.体检：部分肿瘤较大的患者可触及腹部活动肿块、表面光滑、结节或分叶状。•2.实验室检查：患者可出现贫血、低蛋白血症，大便潜血阳性。体征及实验室检查影像学特点胃镜及超声胃镜检查:对于胃GIST，胃镜可帮助明确肿瘤部位及大小。超声内镜对于胃外生性肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、起源、局部浸润状况、转移等。部分患者可获得病理学诊断。CT检查：CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形,少数呈不规则形。良性肿瘤多小于5cm,密度均匀,边缘锐利，极少侵犯邻近器官,可以有钙化表现。恶性肿瘤多大于6cm,边界不清,与邻近器官粘连,可呈分叶状,密度不均匀,中央极易出现坏死、囊变和出血,肿瘤可出现高、低密度混杂,钙化很少见。增强CT可见均匀等密度者多呈均匀中度或明显强化，尤以静脉期显示明显。这种强化方式多见于低度恶性胃肠道间质肿瘤。坏死、囊变者常表现肿瘤周边强化明显。CT消化道三维重建对于肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、局部浸润状况、转移等。X线钡餐示边缘整齐、圆形充盈缺损，中央可有“脐样”溃疡龛影，或表现为受压、移位。肠系膜上动脉DSA（数字减影血管造影）对于小肠GIST诊断、肿瘤定位具有重要意义。PET/CT18FDG-PET和18FDG-PET/CT：CT，MRI等影像学方法只是评估肿瘤的大小，肿瘤的密度以及肿瘤内的血管分布，不能反应肿瘤的代谢情况，用18氟脱氧葡萄糖的PET检查可以弥补以上物理学检查的不足，它的原理是胃肠道间质肿瘤是一种高代谢的肿瘤，利用肿瘤内强烈的糖酵解反应摄取高密度的18氟脱氧葡萄糖跟踪显影，对早期转移或者复发比CT敏感，并且在评估肿瘤对化疗药物的反应时明显优于其它物理学检查方法，PET与CT联合扫描方法能同时评估肿瘤的解剖和代谢情况，对肿瘤的分期以及治疗效果的评估优于CT，也为其它实体肿瘤分子靶向治疗的疗效判断提供了一个参考。病理学特点：在大体标本中，胃肠道间质肿瘤直径从1-2cm到大于20cm不等，呈局限性生长，大多数肿瘤没有完整的包膜，偶尔可以看到假包膜，体积大的肿瘤可以伴随囊性变，坏死和局灶性出血，穿刺后肿瘤破裂，也可以穿透粘膜形成溃疡。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）。境界清楚，向腔内生长者多呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。显微镜下特点，70%的胃肠道间质肿瘤呈现梭形细胞，20%为上皮样细胞，包括梭形/上皮样细胞混合型和类癌瘤/副神经节型，目前学术界公认非梭形/上皮样细胞的细胞学形态可基本排除胃肠道间质肿瘤的诊断。胃肠道间质肿瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞表面抗原CD117（KIT蛋白）阳性，CD117在胃肠道间质肿瘤的细胞表面和细胞浆内广泛表达，而在所有非胃肠道间质肿瘤的肿瘤细胞内均不表达，CD117的高灵敏性和特异性使得它一直是胃肠道间质肿瘤的确诊指标。CD34是一种跨膜糖蛋白,存在于内皮细胞和骨髓造血干细胞上,它在间叶性肿瘤的表达有一定意义，CD34在60%～70%的胃肠道间质肿瘤中阳性，但由于它可在多种肿瘤中表达,仅对胃肠道间质肿瘤有轻度的特异性，平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白(典型肌肉的中间丝蛋白)及S-100(神经标志物)一般阳