6.第六章-胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶的药

基础药理学主讲：牛江秀第一节胆碱受体激动药第二节作用于胆碱酯酶的药主要内容：第六章胆碱受体激动药和作用与胆碱酯酶的药第一节胆碱受体激动药M、N胆碱受体激动药（乙酰胆碱Ach）M胆碱受体激动药（毛果芸香碱pilocarpine）N胆碱受体激动药（烟碱nicotine）按其对胆碱受体亚型选择的不同，可分三类：定义：与胆碱受体结合并激动该受体，产生与Ach相似作用的药物胆碱受体激动药—定义与分类一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱（acetylchline，Ach）ACh为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。OOCH3N+(CH3)3•药理作用直接激动M、N胆碱受体M样作用N样作用乙酰胆碱--药理作用心血管：心率减慢，血管扩张，心肌收缩力减弱，血压下降。引起血管扩张的原因：Ach激动内皮细胞的M受体→释放NO→扩散至临近的血管平滑肌细胞内→激活鸟苷酸环化酶，提高平滑肌细胞内的环鸟苷酸→血管平滑肌松弛。乙酰胆碱--M样作用A：血管内皮完整图6－1乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失（B）B：血管内皮受损乙酰胆碱--M样作用平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。腺体：腺体分泌增加。括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。乙酰胆碱--M样作用2.N样作用（1）激动N1胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。（2）激动N2胆碱受体：激动运动神经终板上的N2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。乙酰胆碱--N样作用二、M胆碱受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）为叔胺化合物，是毛果芸香属植物（pilocarpusjaborandi）叶中提取的生物碱。选择性激动M胆碱受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最明显。毛果芸香碱--药理作用眼的基本结构眼球断面图泪腺排出管结膜囊睑结膜上眼睑前房角前房角膜瞳孔虹膜睫毛下眼睑Schlenn管球结膜泪液上直肌巩膜脉络膜视网膜黄斑下直肌视网膜中央动脉视网膜中央静脉视神经后房晶状体晶状体悬韧带睫状体玻璃体睫状突环状肌（瞳孔括约肌，胆碱能神经支配）辐射肌（瞳孔开大肌，去甲肾上腺素能神经支配）1．对眼的影响（1）缩瞳对眼的作用表现为缩瞳、降低眼压和调节痉挛。虹膜存在两种平滑肌：毛果芸香碱--药理作用瞳孔括约肌M受体激动→括约肌收缩→瞳孔缩小。瞳孔扩大肌α受体激动→扩大肌收缩→瞳孔扩大。毛果芸香碱使M受体激动→括约肌收缩→瞳孔缩小。毛果芸香碱--药理作用毛果芸香碱--药理作用睫状体上皮细胞分泌生成房水→经瞳孔→流入前房→再经前房角的小梁网→流入巩膜静脉窦→进入血液循环。房水的功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；维持一定的眼压。（2）降低眼内压：毛果芸香碱--药理作用青光眼时房水回流障碍，导致眼内压升高。毛果芸香碱--药理作用房水﹥房水排除青光眼毛果芸香碱激动M受体→通过缩瞳作用→使虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于入血循环→眼内压降低。药物降眼压作用机制:毛果芸香碱--药理作用（3）调节痉挛：毛果芸香碱→激动M受体→睫状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度增加→视近物清楚，远物模糊→“该过程称为调节痉挛”。虹膜角膜睫状体松弛悬韧带拉紧晶状体扁平悬韧带松弛晶状体变凸调节于视远物清楚睫状体收缩调节于视近物清楚左：M胆碱受体激动药的作用右：M胆碱受体阻断药的作用毛果芸香碱--药理作用正常调节痉挛眼在视近物时，通过晶状体聚焦，使物体成象于视网膜上，从而看清物体，此为眼的调节作用。眼的调节作用主要依赖于晶状体曲度的变化（2）腺体毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。（3）平滑肌激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。毛果芸香碱--药理作用早期有效毛果芸香碱--药临床应用1、青光眼闭角型青光眼（充血性青光眼—前房角狭窄）2%毛果芸香碱治疗开角型青光眼（单纯性青光眼—巩膜静脉窦硬化）闭角型青光眼开角型青光眼前房角房水回流前房角房水回流毛果芸香碱--药临床应用2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。3、口腔干燥4、对抗阿托品中毒的M样症状三、N胆碱受体激动药烟碱(nicotine,尼古丁)由烟草中提取作用：1.兴奋神经节N1受体。2.兴奋神经肌肉接头N2受体。作用广泛、复杂、无应用价值。第二节作用于胆碱酯酶的药胆碱酯酶水解Ach的过程：分三步（1）酶的阴离子部位以静电引力与Ach分子中带正电的季铵阳离子相结合，酯解部位则以共价键与Ach的酯基相结合，形成乙酰胆碱——胆碱酯酶复合物。（2）Ach的酯链裂开，释放出胆碱，生成乙酰化胆碱酯酶。（3）乙酰化胆碱酯酶经水解迅速分解乙酸，胆碱酯酶游离，恢复原有的活性。CH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3O抗胆碱酯酶药物的作用：能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生M样作用和N样作用。(一)易逆性胆碱酯酶抑制剂(二)难逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明（neostigmine）毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为：CH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3O乙酰胆碱1.新斯的明（Neostigmine）(一)易逆性抗胆碱酯酶药人工合成品NCH3CH3CH3OCON(CH3)2+新斯的明1.本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2.口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5-10min起作用，维持2-4h。3.新斯的明在体内部分被血浆胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。新斯的明--体内过程NCH3CH3CH3OCON(CH3)2+（–）Ach胆碱+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑抑制AchE活性，使Ach↑，间接发挥作用。新斯的明--作用机制机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放Ach。1.兴奋骨骼肌作用强大。2.兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。作用：引起副交感兴奋样作用。新斯的明--药理作用3.腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，瞳孔收缩等。4.对神经节的作用，低剂量兴奋，高剂量抑制。新斯的明--药理作用1．重症肌无力：新斯的明—临床应用自身免疫性疾病。骨骼肌出现进行性肌无力，眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可致呼吸困难。血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。囊泡突触间隙宽受体总面积减少皱折少AchAchchE重症肌无力患者神经-肌肉接头用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱。禁用于去极化型骨骼肌松弛药如琥珀胆碱过量的解毒。2．手术后腹气胀和尿渚留；４.肌松药过量中毒：３．阵发性室上性心动过速；过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧新斯的明—不良反应2.毒扁豆碱（依色林，Eserine）作用特点：1.本品结构属叔胺类化合物，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。2.对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。3.易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋，大剂量抑制。用于中药麻醉的催醒剂。毒扁豆二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类（organophosphates）(一)来源和结构PXRR1YR及R1是烷基，烷氧基X是烷氧基、卤素Y是硫和氧PXRR1YOHN＋PXRR1Y-OHN＋PXRR1YON:＋H+胆碱酯酶与有机磷酸酯复合物磷酰化胆碱酯酶1.中毒机制：生成难以水解的磷酸化胆碱酯酶，使胆碱酯酶失去水解AchE的能力。有机磷酸酯类2.中毒症状3.中毒解救原则①M样症状②N样症状③中枢症状：先兴奋后抑制⑴一般措施：清除毒物、洗胃、导泻等•经皮肤吸收者：温水或肥皂水清洗•经消化道中毒者：2%NaHCO3或1%盐水反复洗胃，MgSO4导泻，但敌百虫禁用碱性溶液洗胃。⑵特异性解毒药•胆碱酯酶复活药•M受体阻断药⑶对症治疗：吸氧、人工呼吸、补液等有机磷酸酯类三、胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活的药物，常用的有：碘解磷定氯解磷定NCHCH3NOH.I-+NCHCH3NOH.Cl-+PRR1OHN＋磷酰化胆碱酯酶N+CH3CHNOH解磷定PRR1YOHN＋解磷定与磷酰化胆碱酯酶复合物N+CH3CHNOPRR1N+CH3CHNOOHN＋Y＋磷酰化解磷定复活的胆碱酯酶1.恢复胆碱酯酶活性：胆碱酯酶复活药--作用机制N+CH3CHNOHPRR1N+CH3CHNOY＋磷酰化解磷定PXRR1Y＋HX解磷定有机磷酸酯类卤化氢2.与游离的有机磷酸酯类直接结合：胆碱酯酶复活药--作用机制1、体内过程：因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。肾排泄较快，无蓄积作用；t1/2〈1h，临床需多次重复给药。2、解毒机制3、解毒特点4、应用注意使胆碱酯酶游离复活；与游离的有机磷结合形成无毒的磷酰化碘解磷定；直接与胆碱酯酶结合，减少有机磷与胆碱酯酶结合。可迅速对抗肌束震颤症状（N样症状）对自主神经系统功能恢复较差（M样症状）对体内堆积的Ach无直接对抗作用故应与阿托品联用！对已“老化”的磷酸化胆碱酯酶无效或疗效差，应及早应用。解毒效果因有机磷酸酯类不同而异。对乐果中毒无效！胆碱酯酶复活药--碘解磷定掌握：掌握毛果芸香碱、新斯的明的药理作用、临床应用和不良反应以及胆碱酯酶复活药治疗有机磷中毒的作用机制。熟悉：乙酰胆碱M样和N样作用以及有机磷酸酯中毒的机制和防治。了解：胆碱酯酶水解乙酰胆碱与胆碱酯酶抑制剂的作用原理。基本要求