人卫版药剂学第七版-第二十一章--经皮吸收制剂

第二十一章经皮给药制剂1、掌握经皮给药制剂的概念、特点、吸收途径；影响药物经皮吸收的生理因素和剂型因素；2、熟悉皮肤生理结构；常用的经皮吸收促进剂种类及其特性；经皮给药贴剂种类、辅助材料、生产工艺；3、了解促进药物经皮吸收的新技术；经皮给药贴剂的质量控制。【学习目标】第一节概述一、经皮给药制剂经皮给药系统（TransdermalDDS）：是指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环从而产生药效的一类制剂。经皮给药系统一般指透皮贴剂（dermalpatch）。同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面与TDDS有较大的区别。如软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。二、经皮给药的发展皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病60年代，农药中毒使人们认识了一种新的给药途径1979年首创产品东莨菪碱透皮贴剂(第一个现代经皮给药系统上市)目前，美国已批准十余种活性成分的透皮给药系统透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美国医药界认为，在今后几十年内，有1/3的现用药将开发相应的透皮吸收制剂品种。透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗，如糖尿病、哮喘、心血管疾病、精神疾病、止痛药、避孕药等。各种经皮给药制剂三、优点（1）直接作用于靶部位发挥作用。（2）避免肝脏的首过效应和胃肠道的干扰。例如，硝酸甘油口服给药，90%被肝脏破坏。舌下给药，维持时间很短。而硝酸甘油TDDS可维持24h有效浓度。（3）避免药物对胃肠道的副作用。（4）长时间维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低药物毒副作用。（5）减少给药次数，而且患者可以自主用用药，特别适合婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高用药依从性。（6）发现副作用，可随时中断给药。四、缺点（1）不适合剂量大或对皮肤产生刺激性的药物。（2）不适合要求起效快的药物。（3）药物吸收的个体差异大。第二节药物经皮吸收一、皮肤的生理构造皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1.5～2.2m2，占体重的14%～16%。皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneoustissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skinsurfacelipids），主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。二、经皮吸收途径药物从介质中释放角质层表面皮脂层通过附属器细胞内细胞间毛囊、皮脂腺汗腺活性表皮真皮毛细血管吸收三、影响药物经皮吸收的因素（一）生理因素(皮肤的渗透性)种属性别年龄部位皮肤状态皮肤温度皮肤代谢（二）药物理化性质分配系数与溶解度分子大小与形状（Mr500难透过角质层，线性非线性）pKa(分子型通透性大)熔点（低，易透过）分子结构（三）剂型因素剂型基质pH值药物浓度与给药面积透皮吸收促进剂四、促进经皮吸收的方法（一）化学方法1.经皮透过促进剂（增强药物经皮透过性的一类物质）①醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；②二甲基亚砜及其类似物，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等；③脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；④月桂氮酮及其同系物：月桂氮䓬酮；⑤表面活性剂；⑥吡咯酮类：N-甲基吡咯烷酮⑦萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑……2.离子对离子型药物+相反电荷的物质（二）物理方法1.离子导入技术（主要通过附属器途径促渗）利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤，进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。2.超声导入技术3.微针（三）药剂学方法微米或纳米药物载体=a261b.2187593.1998088710.36.GKxrrw&tracelog=p4p第三节经皮给药贴剂设计与生产工艺一、药物的选择剂量：小（日剂量10mg）、药理作用强。理化性质：Mr500Da,油水分配系数1-2，熔点200℃,溶解度……生物学性质：生物半衰期短，对皮肤无刺激，无过敏反应。二、经皮贴剂的种类黏胶分散型周边黏胶骨架型储库型三、经皮贴剂的辅助材料压敏胶系统组件材料背衬材料、控释膜、骨架和储库材料、防黏层材料四、制备工艺涂膜复合工艺第四节经皮给药贴剂的质量控制一、体外经皮渗透评价1.实验装置立式扩散池水平式扩散池2.皮肤模型（1）皮肤的选择：聚合物薄膜动物皮肤：常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。（2）皮肤的处理（3）皮肤的保存3.接收液的选择生理盐水、(pH7.2-7.4)磷酸盐缓冲液、40％PEG400。4.温度的控制渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度32℃。5.体外经皮渗透实验方法：将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质。样品用0.45μm的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经皮渗透速率及渗透系数。数据处理以累积经皮渗透量对时间作图稳态透过速率（JS）、透过系数（P）、皮肤累计渗透量（M）、时滞(tL)。Js就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即可估算滞后时间（Lagtime，tL）。二、贴剂的质量要求1.外观2.残留溶剂含量测定3.黏附力测定初黏力（手感黏性）、持黏力、剥离强度4.释放度测定5.含量均匀度测定6.微生物限度小结1、掌握经皮给药制剂的概念、特点、吸收途径；影响药物经皮吸收的生理因素和剂型因素；2、熟悉常用的经皮吸收促进剂种类及其特性；经皮给药贴剂种类、辅助材料、生产工艺；3、了解TDDS的发展与特点；促进药物经皮吸收的新技术；经皮给药贴剂的质量控制。