速碧林-低分子肝素之大不同

低分子肝素之大不同22医生短信注册（会议现场）参会老师可以编辑短信注册后参与互动抽奖短信格式：会议代码，医院名称，科室，医生姓名请编辑短信：KHF***，广西医科大一附院，心内科，医生姓名发送至13817877899请核对收到确认短信，内容为“您已经成功注册本次会议，祝您参会愉快”33低分子肝素(LMWH)是不同的——权威共识美国药品与食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸科医师学会（ACCP）[2]“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3]“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认……对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（WHO）[4]“本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”1.TheUASFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.3.NicolaidesAN,etal.IntAngiol,2006,25:101-61.4.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8Sep,1999.44普通肝素是一个复杂的混合物肝素是一类糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含10—30个二糖单位不等,分子量3000—30000,平均分子量15000。肝素中包含10种不同的单糖(4种糖醛酸和6种葡萄糖胺),从而使得肝素的整个结构变得异常复杂,到目前为止,肝素的精确结构还不清楚。成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能与AT(抗凝血酶)结合肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vol.19,No.5Chest2001;119;64S-94S55普通肝素抗凝机制肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列,约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与AT具有高度亲和性,并且诱导构象变化从而激活AT。缺乏该序列的肝素对AT的亲和性低1000倍,并且激活能力也很弱。AT对Xa的抑制只需要构象的变化,因而只需戊糖序列,而对IIa的抑制不仅需要戊糖序列,至少还需要戊糖序列附近的13个糖残基,这样长度的肝素链才能作为桥梁,使AT与IIa都结合上形成一个三元复合体,加速对IIa的抑制。肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vol.19,No.5IIaXaATIII66低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素都是以未分级肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。普通肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶高亲和力戊糖结构普通肝素分子量～15000低分子肝素分子量～5000HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition77低分子肝素血浆蛋白结合更少低分子肝素（平均分子量~5000）普通肝素（平均分子量~15000）AT血浆蛋白血浆蛋白低分子肝素与AT以外的蛋白结合少于UFH剂量的量效关系更可预测药代动力学更容易掌控剂量HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition88低分子肝素与血小板和PF4结合更少研究显示，肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相关。糖链越长，结合越多。低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结合，从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率大大降低。–使用UFH的患者发生率为1－3％（牛源性比猪源性肝素更常见）。–使用LMWH的患者发生率为0－0.8％。HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionCHEST2009;135:1651–166499低分子肝素与骨细胞结合更少低分子肝素更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。1研究显示，低分子肝素显著改善UFH引起的骨代谢异常。21.HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition2.LaiKN,HoK,CheungRC,etal.IntJArtifOrgans,2001;24(7);447-4551010DurantiE,LipidChangesinHemodialysisintheCourseofAnticoagulationwithFraxiparine.DialysisandTransplantation2003;32:490-8与UFH相比，速碧林®显著改善血透患者血脂1111从普通肝素到低分子肝素肝素的分子量显著降低使用方便性和安全性大大提高1212低分子肝素不同的原因制备工艺不同分子结构和分子量不同疗效与安全性不同1313低分子肝素的制备方法物理分离法–主要方法有：有机溶剂沉淀法（如乙醇分级沉淀法）、凝胶过滤法、亲和层析法、离子交换层析法、超滤法–大多用于结构测定及生物活性的研究，目前尚未见到大批量生产的报道化学裂解法–主要有：亚硝酸控制解聚降解法、过氧化物降解法、β消除降解法、自由基催化降解法、肝素酶降解法等–不同的降解反应所得的产品的末端结构不同，从而导致其生物功能也不尽相同。1414不同低分子肝素的制备方法低分子肝素都是以未裂解肝素（UFH）为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（Mr）的组分或片段。目前FDA批准的三种低分子肝素的制备方法分别有：亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），β消除化学解聚法（依诺肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）目前国内的低分子肝素基本以亚硝酸裂解法为主。HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.中国生化药物杂志2004年第25卷第1期1515欧洲和中国药典针对LMWH标准不同2008欧洲药典中国生化药物杂志2004年第25卷第1期欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。1616欧洲和中国药典对LMWH标准不同欧洲药典中国药典分子量标准•平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60％•达肝素5600－6400•依诺肝素3800－5000•那屈肝素3600－5000平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60％抗凝活性标准抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5杂质标准涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝胺含量等标准无明确规定2008欧洲药典中国生化药物杂志2004年第25卷第1期1717速碧林独特制备工艺1818亚硝酸盐低分子肝素制品的一种常见杂质亚硝酸盐是低分子肝素制品的一种常见杂质–亚硝酸降解法是一种常见的低分子肝素制备方法–亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生Kilfoy,BA，2010，IntJCancer.Coss,A.AmJEpidemiol2004;159(7):693-701Huang,Y.G，MutatRes1996，358(1):7-14Rogers,M.A.,CancerEpidemiolBiomarkersPrev1995，4(1):29-36.1919研究显示那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素G.Berettaetal./JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis49(2009)1179-1184NO2-亚硝酸盐N－NO亚硝胺注：亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝胺是强致癌物，2020制备工艺和生产标准的不同，使各种低分子肝素表现出不同的分子结构和分子量分布.从而各种低分子肝素的药代动力学特点,抗凝疗效和安全性也不同。HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition2121低分子肝素为什么会不同制备工艺不同分子结构和分子量不同疗效与安全性不同2222低分子肝素的分子结构各不相同那屈肝素依诺肝素达肝素12+Ca3/2n-O3SO-HOCH2OHOOOHROROONHROORCH2ORO-OHCO2OSO3HOO2R3ONaOR1HONHHOR2HOONaOR1OR1OR1R1ONHR2RnR1=R2=HSO3NaororSO3NaCH32323各种低分子肝素的平均分子量不同低分子肝素平均分子量速碧林®3600－5000道尔顿克赛®3500－5500道尔顿法安明®5600－6400道尔顿*立迈青®8000道尔顿万脉舒®8000道尔顿博璞青®3600－5000道尔顿齐征®8000道尔顿产品说明书2010*欧洲药典标准20082424各种LMWH的长链所占比重不同(7500道尔顿)速碧林®的分子量7500道尔顿的长链的比例最少:20%020406080100速碧林®依诺肝素达肝素parnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH7500道尔顿(%)Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-912525分子量的不同会带来什么样的差异？2626含有与AT高亲和力戊糖结构的多糖(18糖，即5400道尔顿)含有高亲合力戊糖结构的多糖(≥5糖,18糖，即约1800道尔顿,5400道尔顿)不含与AT高亲和力戊糖结构的多糖,在UFH中占2/3Chest2001;119;64S-94S肝素和低分子肝素都是混合物不同分子,不同作用XaATIIIIIaXaATIII作用于Xa和IIa，起抗凝作用治疗剂量几乎无抗凝作用;作用于Xa，起抗凝作用2727分子量的不同，抗凝机制不同分子量（道尔顿）抗凝作用1800－5400抗Xa5400抗Xa＋抗IIa或无抗凝活性IIaII纤维蛋白原纤维蛋白外源性途径内源性途径XaChest2001;119;64S-94S•低分子量肝素,是各种糖胺分子的混合物,具有较强的抗Xa作用和较弱的抗IIa作用,其体外特性常以抗Xa/IIa值表示。•抗凝血因子IIa的分子在血浆中迅速消失,低分子肝素药代动力学参数(半衰期等)是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的。2828低分子肝素，共性与个性共性:o都是混和物,较UFH糖链更短，平均分子量更低;o主要通过肾脏清除,与AT(抗凝血酶)以外的血浆蛋白和血小板结合得更少o药代动力学可预测性更强,个体差异更小,不需常规监测.个性:o低分子肝素间的抗凝活性差异源于不同的分子结构及分子量构成HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition药物说明书生物利用度达峰时间单位包装剂量WHO抗Xa单位那屈肝素近100%2.25-4.5小时0.3ml(2850IU)3075IUanti-Xa依诺肝素近100%3-5小时0.4ml(40mg)4000IUanti-Xa达肝素87±6%4小时0.2ml(16mg)2500IUanti-Xa2929低分子肝素为什么会不同制备工艺不同分子结构分子量不同疗效与安全性不同3030与其它LMWH相比速碧林®抗凝活性最高CollignonF,FrydmanA,CaplainH,etal.Comparis