第二章--烃化反应

第二章烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。此外，有机金属化合物的金属部分被烃基取代的反应，也属于烃化反应的范畴。烃基的引入方式主要是通过取代反应，也可以通过双键加成实现烃化。发生烃化反应的化合物称为被烃化物。引入的烃基包括：饱和的、不饱和的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃基CH3CH2BrNH3CH3CH2NH2HBr(过量）C2H5OHCH3IC2H5OCH3HINaOHC2H5ClC2H5HClAlCl3举例分类1）按烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚：烃化反应发生在羟基氧上C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺：在氨基氮上引入烃基活性亚甲基：在碳原子上引入烃基烃化物+烃化剂产物分类2）按烃化剂的种类分类1.卤代烷：RX最常用2.硫酸酯、磺酸酯3.醇4.烯烃5.环氧烃：发生羟乙基化6.CH2N2：很好的重氮化试剂SOOHOOHSOOROORSOOArORO分类3）按反应历程分类SN1SN2亲电取代由于反应是亲核试剂进攻正电荷或部分正电荷的碳原子，所以称为亲核取代反应，用SN表示。应用意义：在药物分子中引入烷基可增加其脂溶性，或形成新的官能团赋予药物以特殊性能。如丁卡因药效为普鲁卡因的10倍。第一节烃化反应机理大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核取代反应。烃化反应的类型单分子的SN1亲核取代反应；双分子的SN2亲核取代反应；带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。反应的难易及应用：不仅决定于被烃化物的结构；也决定于烃化剂的结构及其离去基团的性质；溶剂的影响等。应用：永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架；充当保护基:即保护性烃化。如：C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因丁卡因药效为普鲁卡因的10倍局部浸润麻醉药1.杂原子的亲核取代(1)氧原子的亲核取代反应主要是指醇类和酚类化合物羟基氧上发生的烃化反应。醇羟基和酚羟基的酸性有较大的差别，和不同烃化剂反应时，机理和条件不同。①醇的O-烃化反应根据烃化剂结构的不同，醇羟基的烃化可以发生单分子和双分子两种亲核取代反应(SN1和SN2)SN2反应机理当烃化剂烷基为伯烷基时，在碱性条件下，一般通过双分子机理反应构型反转产物SN1反应历程在中性或碱性条件下，烃化剂也可以进行单分子的亲核取代反应R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程②酚的O-烃化反应由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。反应通常是通过SN2机理完成2.碳负离子的亲核取代反应碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂发生取代反应，延长碳链。其中碳负离子可以是炔基负离子，格氏试剂中的烷基负离子及活泼亚甲基在碱作用形成次甲基负离子。二、亲电取代反应通过亲电取代进行C-烃化的主要是芳烃亲电取代反应，Friedel-Crafts烃化反应（简称F-C烃化反应）。在Lewis酸的催化下，卤代烃与芳香化合物反应，在环上引入烃基。碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、质子化的醇以及质子化的烯等学习重点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围伯胺的制备方法芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素第二节氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂2磺酸酯作烃化剂3环氧乙烷类作烃化剂4烯烃作为烃化剂5醇作为烃化剂6其它烃化剂二、酚的O-烃化1烃化剂2多元酚的选择性烃化1卤代烷为烃化剂：通式结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚一、醇的O－烃基化ROH+B+HBR'X+R'OR+(Williamson1850)ROORX一、醇的O－烃基化一、醇的O-烃化在醇的氧原子上进行烃化反应可得醚。通常简单醚采用醇脱水的方法制备。*本节主要讨论通过醇与烃化剂的反应制备混合醚的方法。1卤代烷为烃化剂：通式结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚一、醇的O－烃基化ROH+R'XR-O-R'+HXBROH+B+R'XR-O-R'+HRORO反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程反应机理：SN2R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1说明：反应为亲核取代反应，可以是单分子，也可以是双分子；取决于卤代烃的结构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反应。影响因素.醇(ROH)的影响醇的活性一般较弱，不易与卤代烃反应。需在反应中加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-。活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。b.卤代烃的影响卤代烃中随着烷基与卤素相连碳原子上取代基的增加，反应逐渐按SN1机理进行。不同的卤素影响C－X键之间的极化度，极化度大，反应速度快。卤代烃的活性烃基相同时：RFRClRBrRI；卤原子相同时：随烃基分子量的增大，活性逐渐降低。影响因素bRX的影响RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性CH3-CCH2CH3NO2ClEtOH+NaOHOEtNO2CCH3CH3+CH3B当X相同时ii）卤代丙烯,卤苄卤代烷卤芳烃ArX非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。芳香卤代物芳香卤代物也可作为烃化剂，生成芳基-烷基混合醚。一般情况下，芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，不易反应；如芳环上在卤素的邻对位有吸电子基存在时，增强卤原子的活性，能顺利与醇羟基进行亲核取代反应得到烃化产物。CHOC2H5H3CBAC6H5C＊CH3+C2H5OHA:H消旋体欲制备CHOHCH3+C2H5BrB:活性强非那西丁：原料药、解热镇痛类原料药醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、N,N-二甲基苯胺（DMA）、影响因素c.催化剂溶剂:过量醇（即是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.影响因素d溶剂的影响有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（2）或（4）代表性反应：用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)ROR'R'XROHEtOTlC6H6ROTlCH3CNR'=Me,n-C6H13COOEtR'I/CH3CNR'OOR'600C,20hCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOHHOTlHOTlOCHCHCHCHCHEtOTl卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法应用特点由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式。糖环6-伯羟基的保护在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正离子历程(SN1)。芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成CHOC2H5H3CBA欲制备从A、B哪一处切断好？C6H5CCH3+C2H5O-A:HCHO-CH3+C2H5BrB:Cl应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基2.芳磺酸酯类为烃化剂(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团SOOOROR12CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO2ClCH3SO3CH3CH3+++,,：O例如：鲨肝醇的合成：促进白细胞增生药以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行O-烃化反应；再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。3.环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷属于小环化合物，三元环的张力很大，非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，称为羟乙基化反应。反应一般用酸或碱催化，条件温和，速度快。碱催化属于双分子亲核取代反应；酸催化属于单分子亲核取代反应；反应机理：a酸催化CHHCRHOCHHCRHHOCRHCH2-OH+H+CHHCRHHORCH-CH2OH+bNuaabR为供电子基或苯，在a处断裂R为吸电子基得b处断裂产物3.环氧乙烷类作烃化剂CHHCRHOR'OH+R'OCHRCH2OH酸催化机理酸性开环的方向比较复杂：质子化的环氧化合物的活性比较高，离去基团较好，而亲核试剂比较弱时，反应从C-O键断裂开始。在断裂过程中，亲核试剂逐渐与中心环碳原子接近。键的断裂优于键的形成，所以环碳原子显示部分正电荷，反应带有一定的SN1性质。酸催化机理开环的方向主要取决于电子因素因此C-O键将优先从比较能容纳正电荷的那个环碳原子一边断裂，所呈现的正电荷集中在这个碳原子上，亲核试剂优先接近该碳原子（一般取代较多的碳原子）。反应机理：b碱催化SN2双分子亲核取代，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。碱催化的机理：SN2双分子亲核取代，由于位阻原因，R'O-通常进攻环氧取代较少的碳原子上，开环单一。反应机理：实例副反应及其利用副反应生成的产物仍有羟基，如环氧乙烷过量，易与环氧乙烷继续反应生成聚醚衍生物；副反应的避免办法；使用大大过量的醇副反应的应用制备相应的聚醚类产物，如吐温-80。(m、n、p均约为20)醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，但对烯烃双键旁边没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。CH3OHCH2CHCNCH3ONa90CH3OCH2CH2CN,1h4.烯烃为烃化剂C3H7OCHCH2CHOCH3C3H7OH+NaOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHONaOCH390℃1hCH3OH+CH2=CHCNCH3OCH2CH2CNCO-CN-COOR'-COOH通常加酸作为催化剂，如H2SO4、H3PO4、TsOH、HCl气体。5、醇作为烃化剂ClCHCNC2H5n-C4H9OH/H2SO4甲苯回流COClCCC2H5OC4H9CN6、其他烃化剂三氟甲磺酸酯CF3SO2OR及氟硼酸三烷基钅R3OBF4用来烃化位阻醇。羊盐HPhEtOHEt3OBF4i-Pr2NEt/CH2Cl2HPhEtOEtRR酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂二酚的O-烃化1卤代烃为烃化剂的反应通式卤代烃OHCONH2EtBr/NaOHOHH3COCHOMe2