国际重组蛋白技术进展

国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析(ZT)作者:吴卫星1张毓2王小宁3詹启敏11、分子肿瘤学国家重点实验室北京1007302、北京大学医学部免疫系北京1000833、华南理工大学生物科学与工程学院广州510640摘要从1982年美国批准第一个重组蛋白药物（重组人胰岛素Humulin）上市，至今已经整整四分之一个世纪了。重组蛋白药物虽仅占全球处方药市场的7-8%左右，但却是增长最快的一类。目前，共有82个重组蛋白药物用于临床，其中重磅炸弹15个，占总数的18%;2005年重组蛋白药物销售总额约410亿美元，重磅炸弹销售额合计约270亿美元，占总额的66%。2006年，美国和欧洲批准了第一个肺吸入型胰岛素上市；欧洲批准了第一个由转基因羊生产的重组人抗凝血酶用于临床，并批准了第一个重组蛋白仿制药物上市。重组蛋白药物市场已经从蛹发育为美丽的蝴蝶，但是，这只蝴蝶能够美丽多久，还受到多种因素的制约。本文以美国和欧洲重组蛋白药物市场为主，采用市场细分的方法，从重组蛋白药物种类的销售额入手，分析了市场及研发趋势，将对我们判断市场走向、提供创新思维和制定创新战略有着实际的参考价值。关键词：重组药物市场研发趋势作者简介：吴卫星，男，博士，合作研究教授[e-mail]&DTrendforRecombinantProteinTherapeuticsWUWei-xing1,ZHANGYu2,WANGXiao-ning3ZHANQi-min11、StateKeyLaboratoryofMolecularOncologyBeijing100730,China2、DepartmentofImmunology,PekingUniversityHealthScienceCenterBeijing1000833、SchoolofBioscienceandBioengineering,SouthChinaUniversityofTechnologyGuangzhou510640Thefirstofitskinddrug,recombinanthumaninsulin(Humulin)receivedadministrativeapprovalinAmericain1982.Aquarterofacenturylater,recombinantproteindrugrepresentsasectorundergoingthefastestgrowth,accountingfor7-8%oftoday'smarketofprescriptiondrugs.Amongthe82recombinantproteinstherapeuticslicensedsofar,18areblock-busterswiththeannualsaleof27billiondollarsin2005,whichis66%ofthetotalsaleof41billionforthewholesector.Year2006observedseverallandmarkeventsinthisfield,includingtheapprovalofthefirstinhalationalinsulinbyUSandEU,andthemarketingofthefirstrecombinantdrugproducedintransgenicanimalsandthefirstgenericrecombinantdruginEU.Whileitisblooming,howlongwilltheblossomlast?Inthisarticle,wedissectedthemarketoftherecombinantproteintherapeuticslaunchedinUSandEUbytheirgroupsale.Inaddition,wereviewedtheongoingresearchanddevelopmenteffortsinthisfield.Suchinformationshouldbeofhelpforbetterjudgmentofthemarkettrendandforthestrategicplanningofinnovation.Keywords:recombinantproteinstherapeutic,market,R&Dtrend本文中的重组蛋白药物也称rDNA药物，不包括重组疫苗、单克隆抗体药物（抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]）、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白，也不包括仿制药物。重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%左右，但是发展非常迅速，尤其到了21世纪其发展更是进入黄金时节，1989年的销售额为47亿美元，2001年为285亿美元，2004年达到347亿美元[2]，2005年约410亿美元，是1989年的9倍。相对小分子药物，重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵，但对于有些疾病的治疗是不可替代的。绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体，以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理，其安全性显著大于小分子药物，因而具有较高的批准率，同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利保护相对延长，给制药公司更长的独家销售时间[3]。这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。从重组蛋白药物市场的地理分布角度，美国和欧洲占有全球市场的81%[4]。重组蛋白药物研发公司6强（Amgen,BiogenIDEC,Johnson&Johnson，EliLily，NovoNordisk和Roche）全部来自美国或欧洲，占有75%市场份额[2]。从新药上市的数量和速度看，美国居首位，这与美国拥有较自由的药物价格环境以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。欧洲近几年发展也较快，率先批准上市了转基因动物（羊）生产的重组人抗凝血酶（美国GTC生物治疗公司）[5]，以及第一个重组蛋白药物的仿制药物（Biosimilar，通用名生物药，下通称重组药物仿制药）[6，7]，后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场，分析其市场和研发趋势，也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。专家们对新重组蛋白药物的定义不尽相同，所以，不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准（以下通称重组药物），计有82个，包括15个重磅炸弹，后者2005年销售额即达278亿美元（图1）[8-17]，占销售总额的66%。目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结构和给药途径多样化。尽管重组药物发展面临着种种挑战，但是我们认为该市场会持续发展，并在2020年前后到达峰值，那时将可能有新的替代治疗大量获准上市。剩下短短的十几年也许是我们发展重组药物的最后和最佳机会。一、上市重组药物的销售情况分析本文借用经济学市场细分的方法，从重组药物种类的销售入手，比分析适应症的市场规模能更直观地反映市场发展趋势。根据功能和性质，重组药物可分8类16种。促红细胞生成素Procrit最为畅销，近5年销售额近180亿美元；融合蛋白Enbrel销售增长最快，2005年的销售额是2001年的4.3倍，达36.5亿美元。（注：下文中括号：制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称）1、多肽类激素药：（1）人胰岛素，适应症是糖尿病。1982年第一个重组人胰岛素Humulin(EliLilly)上市，目前共有12种制剂（NovoNordisk的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为1个），包括3个重磅炸弹，Humulin（野生型胰岛素）、Humalog(EliLilly，胰岛素突变体)、Lantus(Anvents，胰岛素突变体)，2005年重组人胰岛素的销售额至少达75亿美元[14,16,18]。（2）人生长激素，适应症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS相关耗竭病。1985年第一个重组人生长激素Protropin(Genetech)上市,现有8个品种。重组人生长激素的主要产品Nutropin/Protropin等在2005年的销售总额约为13亿美元[10，18，23]。（3）卵泡刺激激素（3个）和其他激素（7个），适应症是是不育症、调节排卵、更年期骨质酥松等，尚未形成很大的市场。2、人造血因子：（1）重组人促红细胞生成素，适应症是贫血。1989年上市第一个重组人促红细胞生成素Epogen(Amgen)，现有的5个产品中4个是重磅炸弹，Aranesp(Amgen，Epoetinα突变体)、Neorecormon(Roche，野生型Epoetinβ)、Procrit(Johnson&Johnson，野生型Epoetinα)和Epogen(野生型Epoetinα)，2005年销售合计为91.5亿美元。（2）粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF，适应症是癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。仅有的3个产品2个是重磅炸弹，Neulasta(Amgen,PEG化的GM-CSF)和Neupogen(Amgen,GM-CSF突变体)，2005年销售总额为35亿美元。（3）其他造血相关因子（5个），适应症主要是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。3、人细胞因子：（1）α干扰素，适应症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。1986年第一个重组人α干扰素Roferon(Huffman-LaRoche)上市,现有5个同类产品，其中2个（组）为重磅炸弹，一是Pegasys（Roche，PEG化的重组人α干扰素-2a）,另一组是ScheringPlough的PEG-IntronA/IntronA，2005年销售额合计约21.6亿美元。（2）β干扰素，适应症为多发性硬化症（MS）。3个产品都是重磅炸弹，Rebif(Serono，野生型β干扰素1a)、Avonex(Biogen,野生型β干扰素1a)和Betaferon/Betaseron(ScheringAG,β干扰素1a突变体)，销售额合计40亿美元[19]。（3）其他细胞因子（4个），包括白细胞介素1、2和11的突变体，适应症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等[20]。4、人血浆蛋白因子：（1）重组人凝血因子VIII，适应症是血友病A。最早上市的为Recombinate(Baxter和Genetics,野生型)，现有5个同类产品，最畅销的是Kogenate（Bayer，野生型）及Advate（Baxter，野生型），2005年销售分别为8亿[21]和6亿美元[22]。（2）重组人凝血因子VII，仅上市NovoSeven(NovoNordisk)，适应症是血友病和止血，2005年的销售额近10亿美元，2006年上半年销售增长19%。（3）重组人凝血因子IX，仅Renefix(Genetics)1个，适应症是血友病B。（4）组织血浆酶原激活物tPA，最早上市的为Activase(Genetech),现有4个品种，适应症是急性心肌梗死，2005年市场规模为6-8亿美元[23]。（5）C反应蛋白，适应症是严重败血症，仅Xigris(EliLilly)1个。（6）重组人抗凝血酶（ATryn）是2006年批准的、第一个由转基因动物（羊）生产的重组药物。5、人骨形成蛋白（2个）：是最年轻的一组，第一个产品2001年批准上市。Wyeth的成骨蛋白2005年销售额达2.4亿美元[17]，适应症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。6、重组酶：适应症为先天性酶缺陷的替代治疗。1993年第一个重组酶Pulmozyme(Genetech)上市，适应症是肺纤维化，2005年的销售6亿美元[23]，共有8个不同重组酶产品。7、融合蛋白：是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物，仅有3个。1998年批准的Enbrel(Amgen)是TNF受体和IgG的Fc片段的融合