血脂管理--5强化他汀还是联合治疗)

强化他汀治疗----还是联合用药?医学模式的变革对医疗提出新要求：体现医疗价值价值医学模式循证医学模式经验医学模式（以现代RCT研究为基础)（以个体经验为基础)建立在循证医学之上，将基于生物医学的最佳证据与患者所期望的改善预后、生活质量及降低花费最大程度的结合，追求有效寿命延长或生活质量提高。TransAmOphthalmolSoc2004;102:177-188.“体现医疗价值”是奥巴马医疗改革的要点美国哈佛商学院MichaelPorter教授曾专门针对美国医疗改革撰文：医疗改革应体现医疗的价值AStrategyforHealthCareReform—TowardaValue-BasedSystem“医疗的价值是指每花费1美元所体现的患者预后的改善。唯有更多改善患者预后，提高生活质量才能真正有效控制医疗成本。”Thecentralfocusmustbeonincreasingvalueforpatients—thehealthoutcomesachievedperdollarspent.theonlywaytotrulycontaincostsinhealthcareistoimproveoutcomes.NEnglJMed.2009;361:109-112抑制剂AntiplateletStatinsAntihypertensive二级预防否ASCVD他汀获益组(21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险ACC/AHA2013明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群临床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险≥7.5%且年龄40-75岁是≤75岁高强度他汀75岁或不适合高强度他汀中强度他汀是高强度他汀是中高强度他汀是中强度他汀10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀否根据汇集队列公式（PooledCohortEquations）估算10年ASCVD风险否他汀预防ASCVD获益尚不确定30%-50%≥50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]ASCVD:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。为什么要提联合用药？•胆固醇逃逸现象–肝脏合成–肠道吸收•他汀6原则–加大剂量，副作用增加，费用增加•联合用药是出路吗？3.04.05.0404550KesaniemiYA,MiettinenTA.EurJClinInvest1987;17:391-6胆固醇吸收率%LDL-C(mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平3步递增法他汀存在难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysH,DujovneC.ExpertOpinPharmacother.2003;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！！！8倍剂量降低6%降低6%LeitersdorfE.Eur.HeartJ.2001(Suppl)3:E17-E23阿托伐他汀洛伐他汀20mg40mg80mg20mg40mg80mg辛伐他汀40mg80mg40mg80mgLDL-C降幅%10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-10010mg20mg40mg80mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高(患者%)他汀剂量加倍的风险/利益比中国患者更适合中等他汀剂量与依折麦布联合用药？强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益•强化他汀疗效更好、联合用药难有增益•IMPROVE-IT：他汀(SIM)加用依泽麦布小量增益•HIJ-PROPER：他汀(PIT)加用依泽麦布没有增益*强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益•强化他汀疗效更好、联合用药难有增益•IMPROVE-IT：他汀加用依泽麦布小量增益•HIJ-PROPER：他汀加用依泽麦布没有增益LDL-C每降低1.0mmol/L临床获益*按基线LDL-C分组，主要心血管事件年发生率CTTCollaboration.Lancet2010*ameta-analysisofdatafrom170000participantsin26randomisedtrials强化治疗获益更多：五项试验的汇总分析CTTCollaboration.Lancet201013%19%14%代谢综合征患者动脉硬化血栓形成干预试验AIM-HIGHTrial:StudyDesign-2-101236ERNiacin+Simvastatin40~80mg/d(n=1718)RPlacebo+Simvastatin40~80mg/d(n=1696)12monthsOpen-LabelRun-In:Niacin500to2000mg/d(4~8weeks)BodenWE,etal.ReportedatAHA2011inOrlandoERNiacin缓释烟酸AIM-HIGH:PrimaryCompositeOutcomeTime(years)PercentageofPatientswithPrimaryOutcome01020304001234HR1.02(95%CI0.87~1.21)Pvalue=0.79Niacin+StatinPlacebo+StatinTheAIM-HIGHInvestigators.NEnglJMed20113414patientswererandomlyassignedandfollowed-upfor36months缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/dAIM-HIGH研究烟酸未带来心血管获益,烟酸代替他汀未果0010203040501234主要终点累计发生率(%)联合治疗(n=1696)单药治疗(n=1718)时间(年)16.4%16.2%HR1.0295%CI0.87,1.21Log-rankP=0.79StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]BodenWilliamE,etal.NEnglJMed2011;365:2255-67CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-0201234YearsofFollow-up05101520PatientswithEvents(%)15.0%14.5%PlaceboP=0.29bylog-ranktestRiskratio0.96(95%CI0.90~1.03)Niacin-laropiprantHPS2-THRIVE:MajorVascularEventTheHPS2-THRIVECollaborativeGroup.NEnglJMed201425673ptsrandomizedwithmedianfollow-upperiodof3.9years所有患者均接受他汀类药物为基础的降LDL治疗近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止迄今规模最大探索HDL-C水平升高与心血管获益相关性的研究，纳入来自欧洲及中国的25,000多例患者单个观察终点只有冠脉血运重建一项刚刚达到统计学显著意义其他终点均无差异不良事件发生风险显著性增加*研究的主要终点：冠脉死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脉血运重建的联合发生率。主要终点*累计发生率(%)P0.0515.00%14.50%EuropeanHeartJournal(2012)33(AbstractSupplement),445默沙东HPS2-THRIVE:SeriousAdverseEventTheHPS2-THRIVECollaborativeGroup.NEnglJMed2014研究人员认为，在烟酸-laropiprant组中观察到的风险可能是由于laropiprant造成。然而，与以往单用烟酸的研究中不良反应的一致性提示，HPS2-THRIVE中所观察到的不良反应可能主要还是因为烟酸。依折麦布辛伐他汀动粥消退试验（ENHANCE）720例家族性高胆固醇血症患者，B超评估颈动脉内中膜厚度，治疗24个月KasteleinJJ,etal.NEnglJMed2008-61.3%at8weeks-53.8%duringfollow-upperiod0.00580.0037mm0.01110.0038mmp=0.29-16.5%(P0.01)先灵葆雅，家族性，终点事件，事先药物洗脱期，加用依泽麦布临床效益系统复习和汇总分析BattaggiaA,etal.2015ClinicalOutcomesRelativeRisk95%CIAll-causedeath2.520.65~9.47CVdeath3.040.48~19.21Non-CVdeath3.030.12~73.50Myocardialinfarction1.910.42~8.70Stroke2.380.46~12.35Seriousadverseevents1.450.95~2.23七项随机对照试验：依泽麦布+他汀vs.单用同剂量他汀依泽麦布能否改善临床预后仍是个问题MitkaM.JAMA2014美国食品和药品管理局2002年批准依泽麦布上市主要基于该药能降低LDL-C水平，一个预防心血管病的替代终点。依泽麦布能否改善有意义的临床终点事件仍然是一个问题。强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益•强化他汀疗效更好、联合用药难有增益•IMPROVE-IT：他汀加用依泽麦布小量增益•HIJ-PROPER：他汀加用依泽麦布没有增益葆至能改善预后国际试验（IMPROVE-IT）PatientsstabilizedpostACS10days:LDL-C50~125mg/dL(or50~100mg/dLifpriorlipid-loweringRx)StandardMedical&InterventionalTherapyEzetimibe/Simvastatin10/40mg(n=9067)Simvastatin/Placebo40mg(n=9077)Duration:Minimum2½-yearfollow-up(atleast5250events)PrimaryEndpoint:CVdeath,majorcoronaryevent,orstrokeN=18144UptitratedtoSimva80mgifLDL-C79(adaptedperFDAlabel2011)Follow-upCannonCP.ReportedatAHA2016inChicagoKaplan–MeierCurvesforPrimaryEndpointSimva:34.7%2742eventsEZ/Simva:32.7%2572eventsHR0.936(0.887~0.988)p=0.016CVDeath,AMajorCoronaryEvents,orNon-fatalStrokeCannonCP,etal.NEnglJMed2015IMPROVR-IT试验结果三方面积极影响施仲伟.诊断学理论与实践2015,14(1):17-21