AKI新进展在糖肽类抗生素选择中的运用

LOGO急性肾损伤的最新进展—在糖肽类抗生素选择中的运用华西医院肾脏内科苏白海LOGO目录AKI诊断和分期AKI的流行病学和高危因素AKI的处理原则抗耐药G+球菌药物与AKI关系LOGO第二次世界大战——第一次报道，朝鲜战争——血液透析疾病病因谱的变化发达国家医院获得性ARF发病率增加老年人ARF的发病率是年轻人的5倍ICU的ARF发病率最高发病率：无确切数据，100/10万（区域性统计）死亡率：总体死亡率50%左右面临挑战：重在预防、正确诊断、早期治疗背景LOGO近十年来，提出重新命名急性肾衰竭（AcuteRenalFailure，ARF）急性肾损伤（AcuteKidneyInjury，AKI）“衰竭（failure）”“损伤（injury）”有些患者虽已发生不同程度的急性肾功能异常，但还未进入肾衰竭阶段意义更贴切地反映疾病的本质对于早期诊断和早期治疗具有更积极的意义LOGOAKI的定义AKI是指不超过3个月的肾脏结构或功能的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常或肾小球滤过率小于60ml/(min·1.73m2）AKINOrganizingCommittee2005HosteEAetal.CriticalCare.10(3):1-10,2006RabbH.JAmSocNephrol17:604-606,20062005年9月阿姆斯特丹AKI的国际研讨会LOGOAKI的诊断标准2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准AKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AKI：在48小时内，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的≥1.5倍（即：增加基线值的50%及以上）尿量0.5ml/kg/h,持续达6小时1，KDIGOAKI指南LOGOAKI的分期2012年KDIGO发布的最新AKI的分期诊断标准：分期SCr尿量１基线值的1.5-1.9倍或增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)0.5ml/kg/h,持续6-12小时2是基线值的2.0-2.9倍0.5ml/kg/h,持续时间≥12小时3是基线值的３倍或血清肌酐增加到≥4.0mg/dl(≥353.6μmol/l)或开始肾替代治疗(RRT)或在年龄18岁患者,eGFR下降至35ml/分/1.73m20.3ml/kg/h,持续≥24小时或无尿≥12小时1，KDIGOAKI指南LOGO肾前性肾性肾后性有效循环血量的急剧下降出血进食进水少体液丢失血容量的相对不足(动脉容量不足）紧张、休克肾动脉闭塞或狭窄血液动力异常血管性动脉炎高血压急性肾小球肾炎感染后急性肾炎抗GBM抗体导致的肾小球肾炎急性间质性肾炎药物相关性急性肾小管坏死尿路梗阻膀胱出口处梗阻双侧输尿管梗阻缺血性肾毒性外源性抗生素等中毒物质内源性—挤压和横纹肌溶解所致肾小管内的血红蛋白、肌红蛋白堵塞有害的细胞因子LameireN,etal.Acuterenalfailure(review).Lancet.2005;365:417-30.急性肾功能损害的病因LOGOAKI的概念模型AKI是一个疾病系统的演变过程，具体看以下概念模型：如图：•红色圈代表AKI阶段，黄色圈代表可能的诱因（前期阶段），粉色圈代表中间阶段（还没有被定义）。圆圈间粗箭头代表与疾病起始或进展相关的危险因素，这些危险因素可通过干预被发现和影响。紫色圈代表AKI的结局•“Complications”代表AKI的所有并发症，包括：预防和治疗的努力，其它器官系统的并发症•AKI（急性肾损伤），GFR（肾小球滤过率）1，KDIGOAKI指南LOGO21世纪AKI的一些特点老年性AKI增多肾毒性药物引起AKI增多与治疗相关AKI增多复杂性AKI增多（多脏器衰竭）LOGOAKI流行病学发生率逐年上升院内3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高ICU透析病人50%预后不佳ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD重症病人主要器官功能损伤的发生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011LOGOAKI的流行病学-1AKI发病率高，死亡率高：源自美国的资料显示：•最近10年，在美国，人群AKI发生率为：6/10,000-50/10,000人•住院患者AKI发生率为：1700万/年，其中高危住院患者（如：急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、心脏手术以及重度感染患者等）AKI的发生率高达：10-25%•ICU的发病率高达：30-67.2%。因AKI而需要RRT（替代肾脏治疗）的患者死亡率可高达：62.8%1，KDIGOAKI指南LOGOAKI的流行病学-2AKI发病率高，死亡率高：源自中国国家健康统计中心的全国医院出院调查结果显示：•从1979-2002年，急性肾损伤（急性肾衰竭）的发生率是逐年递增，从1979年医院病例的0.1%增加到2002年医院病例的2%•住院死亡患者中急性肾衰的比例也是逐年递增，由1979年的1.5%，增至2002年的15.7%除此之外,AKI患者住院时间更长,医疗花费也更高LOGOAKI的危险因素当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增加1具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者具体的AKI损伤因素和易感因素如下：导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素1损伤因素易感因素脓毒血症脱水状态或容量不足危重疾病高龄循环性休克女性烧伤黑种人创伤CKD(慢性肾脏疾病)心脏外科手术(尤其是CPB*)慢性疾病(心脏,肺和肝脏)非心脏大手术糖尿病肾毒性药物癌症放射对比剂贫血植物和动物毒素*CPB:心肺分流术LOGOAKI和AKI高风险患者管理原则由于目前没有特异性治疗措施可以逆转AKI，所以，早期的识别和管理至关重要实际上，识别处于AKI风险的或有前期临床表现的AKI患者，比已经确诊为AKI患者有更好的临床结局LOGOAKI和AKI高风险患者总的管理原则KDIGO的AKI指南，推荐了针对AKI各期及高风险患者总的管理原则AKI分期处理原则高风险123尽可能停用所有肾毒性药物保证容量和灌注压考虑功能性的血流动力学监测监测血清肌酐和尿量避免高糖血症考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作非创伤性的诊断方法考虑创伤性的诊断体系调整药物剂量考虑肾脏替代治疗考虑转入ICU尽可能避免在锁骨下静脉放置导管21，KDIGOAKI指南LOGOAKI其它治疗原则-能量与蛋白质危重病人的胰岛素治疗目标为：血糖6.11-8.27mmol/lAKI任何分期的总能量摄入：20-30kcal/kg/d不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白摄入建议：非高分解、不需透析的AKI病人摄入蛋白质:0.8-1.0g/kg/d发生AKI并行RRT治疗的病人为1.0-1.5g/kg/d行CRRT（持续肾脏替代治疗）及高分解状态的病人最高达到1.7g/kg/d优先使用胃肠方式对AKI病人提供营养1，KDIGOAKI指南LOGOAKI其它治疗原则-扩容与利尿存在AKI风险或已经发生AKI的病人，在没有失血性休克的证据时，建议使用等张晶体液而不是胶体液（白蛋白或淀粉类液体）作为扩张血容量的起始治疗推荐不要使用利尿剂预防AKI除治疗高容量负荷外，建议不要使用利尿剂来治疗AKI1，KDIGOAKI指南LOGOAKI其它治疗原则-药物治疗推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKI建议不使用非诺多泮来预防或治疗AKI建议不使用心房钠尿肽预防或治疗AKI推荐不使用重组人胰岛素样生长因子（rhIGF-1）预防或治疗AKI建议对低血压的重症病人不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）来预防AKI推荐不使用口服或静脉NAC预防术后AKI1，KDIGOAKI指南LOGOAKI其它治疗原则-如何选择氨基糖苷类抗生素建议尽量不要使用氨基糖苷类药物治疗感染建议稳定状态、正常肾功能病人，氨基糖苷类药物治疗采用每日单次剂量，而非每日多次剂量建议对每日单次剂量给予氨基糖苷类药物超过48小时的病人，进行血药浓度监测建议适当时局部用药代替静脉用药1，KDIGOAKI指南LOGO抗耐药G+球菌药物与AKI关系糖肽类与AKI关系斯沃®与AKI关系LOGO糖肽类药物与AKI发病的关系糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例：万古霉素肾毒性机制动物研究提示3通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础．4研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联5．研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分53，A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.4,DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.Epub2008Oct16.5,LeMoyecLetal.CritCareMed.2002Jun;30(6):1242-5.LOGO糖肽类药物与AKI发病的关系•最新版希氏内科学(24版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.LOGO万古霉素肾毒性增加的危险因素•万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素•有研究显示：超过10天的治疗，肾毒性发生率由12%增加至22%•另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风险递增：≤7天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：21%；14天，肾毒性发生率30%其它情况•万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：•万古霉素大剂量使用•高谷浓度水平•入住ICU•高APACHE(急性生理学和慢性健康)॥评分•应用血管加压药•肥胖ICU多种危险因素伴随情况下•万古霉素毒性增加与其用药剂量有关：来自各种研究的回顾性数据显示：•共307例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为6.6%,应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为２％没有其它肾毒性危险因素的情况下•现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下3：3，A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.LOGO万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）基于eGFR的公式法：Cockcraft-Gault公式(140-age)x体重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年龄-0.203x0.74(女性)LOGO2005年急性肾损伤的RIFLE标准RiskInjuryFailureLossESRD短期内(1-7天)GFR下降25%或Scr升高1.5倍持续24h以上急肾衰不可逆或持续4周ESRD3月UO0.5/ml/kg/h超过24h无尿超过12hUO0.5/ml/kg/h超过12小时尿量相对于入量有所减少UO0.5/ml/kg/h超过6小时校正的血肌酐或GFR下降50%或Scr升高2倍校正的血肌酐或GFR下降75%或Scr升高3倍或Scr增加0.5mg/d并超过4mg/dlLOGO基线的血肌酐值和GFR较难获得，ADQI推荐使用MDRD公式来评估GFR，不适用于AKIBagshawSM,etal.NephrolDialTransplant2008,23:1203-10OstermannM,etal.CritCareMed2007,35:1837-43研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到Risk分级，也与死亡率增高密切关联ChertowGM,etal.J