发酵罐验证方案

BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案文件编号：BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第1页，共21页BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案起草人：审核人：批准人：部门：部门：部门：日期：日期：日期：验证小组会签部门职务姓名签名日期质管部部长生产部部长设备部部长车间工艺员质管部QA主任质管部QA质管部化验室主任质管部无菌检测验证历史：验证次数完成日期验证原因及主要内容验证确认结果备注BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第2页，共21页目录1、概述..........................................................................................................错误!未定义书签。2、验证目的..................................................................................................错误!未定义书签。3、验证范围.................................................................................................................................34、验证合格标准.........................................................................................................................55、验证人员及职责.....................................................................................................................66、验证时间安排.........................................................................................................................67、验证前准备.............................................................................................................................68、验证.........................................................................................................................................69、偏差处理与变更.....................................................................................................................610、验证结果...............................................................................................................................811、验证结果分析.......................................................................................................................812、评价及建议...........................................................................................................................813、验证结论...............................................................................................................................914、再验证周期...........................................................................................................................915、相关文件...............................................................................................................................916、附件.......................................................................................................................................9BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第3页，共21页1、概述BIOSTATDL-50型发酵罐是德国B.Braun.Biotechinternational公司生产，是药品原液生产中的菌体发酵工序采用的发酵罐。介绍设备的构造说本设备为微生物的生长和一系列生化反应提供最适环境的场所。通入无菌空气，保证纯种发酵，通过调节空气流量和压力可以保证发酵罐的正压环境和微生物对溶氧的要求，微生物最适生长环境可通过控制温度、酸碱度、搅拌转速，溶解氧等参数来实现。通过对微生物生长环境的控制，最终得到最大量的目的产物。本发酵罐用于车间菌体的发酵设备的参数设备名称：BIOSTATDL-50型发酵罐生产商B.Braun.Biotechinternational设备型号BIOSTATDL-50设备编号SC-D-1-004制造日期出厂编号规格50L设备放置地十万级发酵车间设备基本技术参数工作压力：？Mpa设计压力：0.3Mpa工作温度：121℃真空度：Mpa内室容积：外型尺寸：2、验证目的根据GMP要求，每年应对本设备进行验证，以证明本设备各项功能符合设计要求，各项性能指标能满足我公司产品的生产需求和产品质量要求。此生物反应器是用于微生物扩大培养和目的产物表达的密封性设备，如果罐体内不在生产使用前消毒灭菌完全，非生产用微生物会在良好的营养条件下竞争目的工程菌的生长，从而影响正常工程菌的生长和目的蛋白的表达。在进行纯培养之前，其内容物即培养基必须保证无菌，因此在发酵罐投入使用前，对其灭菌效果进行验证。3、验证范围BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第4页，共21页3.1风险评估严重性S可能性O可检测D风险优先级RPN=SxOxD1低1低1措施充分1~4低可以接受，无需采取措施2中2中2措施不足6~9中一定程度上接受，但应按风险优先级采取措施尽可能降低3高3高3无措施12~27高不能接受，尽快采取措施降低步骤/单元危害S可能原因/程序失败O现行控制DRPN需采取措施SODRPN温度探测仪控制不稳定3供应商产品存在质量缺陷2对设备性能进行验证确认2123113溶氧电极的控制不稳定3供应商产品存在质量缺陷，对设备性能进行验证确认2123113PH电极测量不准确3供应商产品存在质量缺陷对设备性能进行验证确认3113压力表显示不准确对设备性能进行验证确认BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第5页，共21页气体流量计的控制不稳定对设备性能进行验证确认发酵罐洁净蒸汽及灭菌不彻底对设备性能进行验证确认使用过程操作不当1、不按操作规程操作发酵罐未密封紧3未遵循使用规程2对操作规程进行培训，按规程要求进行使用操作212已建立操作规程并培训；验证过程确认操作规程适用性31133.2验证范围根据风险评估的结果及该设备的安装位置及设备主体部分在使用中未发生变化，故不需重复进行安装确认，只进行BIOSTATDL-50型发酵罐运行及性能验证。通过运行确认，确认设备的运行情况是否符合设备的技术规范要求和设备操作要求，并确定此设备平稳运行的最高效率；通过性能确认，确认在设备不同装载情况下，各项性能指标均在预定的可接受标准范围内。4、验证合格标准4.1未经过消毒灭菌的培养基允许存在微生物生长；经过消毒灭菌的培养基不允许存在任何微生物生长。4.2灭菌系统运行后，蒸汽压力必须达到―Mpa以上、保温阶段温度不得超BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第6页，共21页过―℃。4.3发酵罐保压过程中，OD不得大于―，100倍物镜下未发现明显细菌。5、验证人员及职责验证小组职务姓名公司职务验证工作职责组长质管部部长验证方案及报告的评价、批准，协调验证工作副组长设备部部长验证具体组织实施组员设备部副部长验证文件起草组员QA主任验证文件审核及结果的分析，整个验证过程的准备和监控，确认人员培训情况组员生产部部长负责验证的实施组员QC主任验证相关检验及出具报告的审核组员现场QA验证过程监督及检测、取样工作协调及实施组员设备管理员相关数据收集、汇总；负责设备维护保养及运行的调试、仪器、仪表的校正组员工艺员具体参与验证协调及实施6、验证时间安排拟安排年月对本设备进行验证7、验证前准备7.1确认项目与确认结果7.1.1确认结果的说明：7.1.1.1“是”：确认结果完全符合方案标准；7.1.1.2“否”：确认结果不符合方案标准。7.2文件资料的检查确认：见附件1-17.3仪器、仪表确认：见附件1-27.4确认前检查：见附件1-38、验证8.1电源确认：见附件1-4BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第7页，共21页8.2控制系统确认：见附件1-58.3操作界面确认主界面控制：见附件参数设置：见附件手动运行：见附件自动运行：见附件8.4灭菌效果的验证8.4.1.1于DL型发酵罐内装入50L发酵培养基。8.4.1.2按≤BIOSTATDL-50型发酵罐标准操作规程≥进行培养基灭菌实验。8.4.1.3将灭菌的发酵培养基取出1L分装于预定好的西林瓶中，封塞、封口，分别在28℃培养2天，应无细菌生长。8.4.1.4记录见附件：1-68.4.1.5再按正常操作过程（不接入菌种）进行通气培养。8.4.1.6测OD600值，监测微生物生长状况。8.4.1.7培养12小时，应无微生物的生长，OD600值无变化8.4.1.8记录见附件：1-78.5培养效果的验证8.5.1.1向培养12小时后无微生物生长的培养基中，按5%（比例）的量介入大肠杆菌培养液8.5.1.2按≤介素-2，G-CSF发酵工序标准操作规程≥进行发酵操作。8.5.1.3培养2~3小时后，OD600值应有明显上升，大肠杆菌进入对数生长期，溶解氧值应有明显下降，说明发酵罐运转正常。8.5.1.4记录见附件：1-88.6性能确认8.6.1做回顾性验证：将近10批介素-2或G-CSF发酵记录数据，统计质量及发展趋向，分析是否满足生产质量要求。见附件29、偏差处理与变更验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录，分析偏差产生的根本原因并提出解决方法。所有偏差和变更得到有BIOSTATDL-50型发酵罐验证方案：第8页，共21页效处理后，验证方可进入下一步骤。偏差处理单和变更处理单经过批准后其原件必须附在验证确认结果表中。10、验证结果总结人：日期：11、验证结果分析分析人：日期12、评价及建议验证试验是否有遗漏？验证实施过程中对验