机理限定的制药用途申请说明书充分公开的一点思考-崔传明

机理限定的制药用途申请说明书充分公开的一点思考作者姓名：崔传明，刘瑞华，郑茹作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心摘要：本文详细解读了机理限定的制药用途申请说明书充分公开的标准和要求，通过3个具体案例的分析和比较，探讨不同案情下机理限定的制药用途说明书充分公开所需的内容。关键词：机理限定制药用途充分公开近年来，随着疾病的机理研究的不断深入，疾病发病过程中的蛋白、细胞因子、酶、通路等成为研究的热点。细胞、分子水平的生物筛选手段的成熟，使得化合物活性测试变得更加便捷和快速，在专利申请中关于机理限定的制药用途也逐年增多。以“抑制剂”、“拮抗剂”和“阻断剂”为关键词，在中国专利数据库（CNABS）中进行检索，可发现近10年来，其专利公开和专利授权量如下：05001000150020002500300035004000450050002003200420052006200720082009201020112012公开授权从上图可见，从2003-2012年专利申请量总体呈增长趋势，专利授权量也呈增长趋势，以2012年专利授权量增长幅度较大。笔者在审查过程中，发现不少申请人由于不了解或不清楚机理表征制药用途专利申请说明书公开充分的要求，导致由于说明书公开不充分，而不能授权。以下，笔者将详细解读说明书充分公开的要求，并以实例进行比较和分析。用机理表征的制药用途权利要求常见的撰写方式包括：“化合物A在制备治疗与X受体拮抗剂有关疾病的药物中的用途”、“药物E在制备治疗或预防X介导的疾病的药物中的应用”、“化合物A在制备X抑制剂中的用途”。在实际的审查操作中通常认为：用机理表征的制药用途权利要求充分公开需满足如下要求：用机理表征的制药用途权利要求中，机理与疾病之间的应当具有对应关系；已知的机理或药理活性一般与一些疾病的治疗之间具有对应关系，例如已知组胺释放抑制剂可作为抗变态反应药，钙通道拮抗剂可作为心血管治疗剂，血管扩张剂可以降压等。此情况下，说明书中只要有效果试验证明该药物通过该机理发挥作用，就满足了充分公开的要求。治疗机理与疾病的治疗之间的对应关系在现有技术中没有记载，申请的说明书应当记载并通过效果试验证明该对应关系。否则，所属领域技术人员无法确定该机理与具体疾病的联系，基于该机理的发现不能实现任何特定的治疗用途，造成说明书公开不充分。而申请的说明书中记载并通过效果试验证明该对应关系的，也只能允许申请人保护用具体适应症表述的制药用途权利要求。这是因为本领技术人员无法根据现有技术和申请说明书记载的内容预测该机理是否与其他疾病相关，用治疗机理表述的制药用途权利要求得不到说明书的支持。机理限定的制药用途的充分公开有其特殊性，不仅要证明化合物A能够实现机理B，还需要满足如下条件：①现有技术中，机理或药理活性与一些疾病的治疗之间具有对应关系，说明书中只要有效果试验证明该药物通过该机理发挥作用，就满足了充分公开的要求。②现有技术没有记载治疗机理与疾病的治疗之间的对应关系，则说明书中应该通过效果实验证明其对应关系，也只能用具体适应症表述制药用途权利要求。此处的“对应关系”需是明确的对应关系，即实现了某机理，确实可以达到治疗某种疾病。笔者希望从机理与疾病之间的对应关系的角度出发，研究机理限定的制药用途的特殊性，并通过对3个案例进行比较分析，探讨在不同案情下，如何才能满足充分公开的要求。案例1：权利要求1：紫草素糖苷在制备丙酮酸激酶抑制剂中的应用。案情介绍：说明书背景技术中记载了：丙酮酸激酶是糖酵解中的一个关键限速酶，在能量代谢过程中起着关键作用；本发明涉及的M2型丙酮酸激酶(简称PKM2)主要存在于个体早期发育和肿瘤组织中。说明书实施例中记载了紫草素糖苷可以抑制M2型丙酮酸激酶，但是没有记载任何与机理相关的适应症，更没有记载紫草素糖苷能够通过抑制M2型丙酮酸激酶来治疗疾病或者具体适应症的技术方案。分析：在本案中，权利要求1是机理性限定的制药用途，其中并没有具体限定任何具体疾病。本申请说明书中虽然验证了紫草素糖苷可以抑制M2型丙酮酸激酶，但是其仅说明紫草素糖苷可以实现该机理（抑制M2型丙酮酸激酶）。本申请说明书中并没有记载实现该机理可以用于治疗具体适应症（即抑制M2型丙酮酸激酶，确实可以达到治疗某种疾病的效果）。因此根据本申请记载的内容，本领域技术人员无法对机理和适应症建立其一一对应的关系。本申请涉及的“丙酮酸激酶抑制剂”的机理并不是本领域技术人员所熟知的治病机理，审查员对该机理进行了检索，发现现有技术中M2型丙酮酸激酶（PKM2）是肿瘤细胞特异表达的丙酮酸激酶，是糖酵解途径的最后一步反应的催化剂，也是一个限速酶，具有调控糖酵解的功能，因此在肿瘤细胞的代谢和生长过程中具有重要的意义。在多篇现有技术中记载了“PKM2的基因治疗可能成为治疗甲状腺和治疗其他特异性表达PKM2的恶性肿瘤的潜在新靶点”和“PKM2是一种有较好应用价值的肿瘤诊断以及疗效预后评价的标志物，也可能成为重要的抗肿瘤药物的靶点”。现有技术中记载了“丙酮酸激酶”在肿瘤细胞的代谢和生长过程中具有重要的意义，现有技术中并没有明确其与肿瘤的一一对应关系（现有技术中记载的丙酮酸激酶可能与肿瘤相关），即抑制丙酮酸激酶，确实可以达到治疗肿瘤的效果。肿瘤是由多种通路和机理同时作用导致的，仅抑制了其中一种通路或机理，无法预期其可以治疗肿瘤。因此根据现有技术本领域技术人员无法将机理和适应症建立明确的对应关系。综上，本申请中并没有记载和验证机理和适应症之间的对应关系，现有技术也没有记载机理和适应症之间的对应关系。基于该机理的发现不能实现任何特定的治疗用途，造成说明书公开不充分。案例2：权利要求1：淫羊藿苷在制备促血管新生药物中的应用。案情介绍：本申请中记载了有学者提出以治疗性血管新生的策略对前肢体缺血性损伤及肠缺血性损伤进行治疗。说明书中验证了淫羊藿苷可以促血管新生，但是说明书中并没有验证促血管新生与适应症的关系，也没有记载淫羊藿苷可以通过促血管新生而治疗疾病或适应症。审查员通过检索现有技术，发现现有技术记载了促血管新生与前肢体缺血性损伤及肠缺血性损伤之间具有较为明确的对应关系。因此结合说明书记载的内容和现有技术公开的内容，本领域技术人员能够预测本申请化合物可以通过促血管新生来治疗某些相关疾病（如前肢体缺血性损伤及肠缺血性损伤）。分析：本案例与案例1的相同之处在于，申请文件中仅记载了化合物可以实现机理，但是没有验证化合物可以通过该机理实现对适应症的治疗。即本案例中仅记载了淫羊藿苷可以促血管新生，但是并没有验证促血管新生与适应症的关系，也没有记载淫羊藿苷可以通过促血管新生而治疗疾病或适应症。本领域技术人员根据说明书的记载，无法将机理与适应症之间建立对应关系。本案例与案例1的区别在于：审查员通过检索现有技术，发现现有技术中已经记载了促血管新生可以治疗前肢体缺血性损伤和肠缺血性损伤。即根据现有技术本领域技术人员可以确定“促血管新生”与具体适应症“前肢体缺血性损伤和肠缺血性损伤”之间的对应关系。本领域技术人员通过结合现有技术能够确定发明化合物可以通过该机理治疗具体的适应症。因此本案例说明书公开充分。案例3：权利要求1：雷公藤红素或其衍生物在制备用于抑制蛋白酶体的药物中的用途。案情介绍：本申请说明书中记载了雷公藤红素对疟原虫蛋白酶体具有抑制活性，并通过实验验证了通过此机制可以实现对疟原虫增殖的抑制。即，本申请说明书中即记载了化合物可以实现机理，也记载了化合物通过该机理可以治疗适应症。本案例与案例1和案例2的区别在于：现有技术中虽然没有记载抑制蛋白酶体可以抗疟。本申请中即验证了化合物可以抑制蛋白酶体，又记载了化合物通过抑制蛋白酶体可以抗疟。因此根据本申请记载的内容，本领域技术人员确立机理与疾病之间的对应关系，因此本申请说明书公开充分。小结：通过以上内容可知，机理限定的制药用途申请说明书的充分公开要紧密结合现有技术。现有技术中记载了机理与疾病之间的对应关系，则说明书中仅需验证化合物可以实现机理即可。现有技术没有记载机理与疾病之间的对应关系，则说明书中需通过效果验证机理与疾病的对应关系，证明化合物通过该该机理可以治疗或预防适应症。参考文献：[1]中华人民共和国国家知识产权局：《专利审查指南2010》，知识产权出版社[2]尹新天：《新专利法详解》，知识产权出版社