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1072消毒剂与抗菌剂序论对于药品生产中所用的受控环境来说,需要一完善的清洁与消毒程序,以预防药品的微生物污染。无菌药品可以被它们的原料药,工艺用水,包材,制造环境,加工设备,生产操作所污染。现行药品生产管理规范(cGMPs)强调了建筑物的大小、设计、结构和位置以及结构材料,和适当的物料流程向,以便于清洁、维修以及药品生产的适当操作。当消毒剂应用于药品生产环境时,必须要注意以预防药品因化学消毒剂而受到污染,因为消毒剂有内在的毒性。无菌操作要求包括:地板,墙和天花板(这些地方要求表面光滑,密闭,容易清洁);粉尘,温度,和湿度控制;以及清洁与消毒规程,以产生和保持无菌状态。清洁卫生系统应该达到规定的清洁标准,来控制产品中的微生物污染,并且该系统的设计还能防止来自于药物原料,产品接触表面和/或设备,包材,和成品的化学污染。这些原则也适用于非无菌剂型的生产中,在该生产中我们可以通过选择适当的药物原料、厂房设施、生产环境、可靠的设备清洗规程,产品(特别是按照配方控制水的活性进行生产的产品),包含适当的防腐剂,和产品包装设计,来控制微生物污染。除了消毒剂之外,抗菌剂用来清洁人的皮肤和暴露在外面的组织,可以用在人员进入生产区域前的清洁。化学杀菌剂可以用于生产和无菌试验的表面去污。此外,杀菌剂可以用于药品的杀菌,紫外线照射用于表面的消毒剂。通则将会讨论选择适当的化学消毒剂与抗菌剂;它们杀真菌,杀细菌、霉菌,杀孢子的效果例证;消毒剂在无菌药物生产区域的应用;以及法规和安全方面的考虑。生物膜的形成以及它与消毒剂的关系不属于通则的范围。未包括在此文中的其它信息,可以在有关消毒剂与抗菌剂的标准书中找到。定义抗菌剂-一种试剂,可抑制或破坏在活体组织上的微生物,包括皮肤、口腔以及开放性的伤口。化学消毒剂-一种试剂,用于无生命的表面和物体上以破坏有传染性的真菌,病毒和细菌,但对其芽胞无效。杀孢子的和抗病毒试剂可以被认为是一种特殊类别的消毒剂。消毒剂经常根据医学(基于它们对不同微生物的效果)来分类,该水平分为:高水平,中间水平和低水平。清洁剂-一种用于除去厂房设施和设备表面存在的的产品残渣(此残渣可以使消毒剂失活或者藏有微生物)的试剂。除污剂-通过消毒和杀菌除去微生物。消毒剂-一种化学的或物理的试剂,在应用于表面时,可破坏或去除生长态的有害微生物。除菌剂-一种试剂,用于无生命的表面,可减少各种形态的微生物(包括真菌、病毒、以及细菌)的数量。杀孢子试剂-一种试剂,在足够高的浓度下使用规定的接触时间时,可破坏细菌与真菌。杀菌剂-一种消灭各种微生物(包括真菌,病毒和各种形式的细菌及其孢体)的试剂。杀菌剂是液态的或气相的试剂。不同微生物对消毒剂的耐受性也各不相同。临床上重要的微生物对化学消毒剂的耐受性的顺序从大到小的排列如表1所示。表1一些临床重要的微生物对化学消毒剂的耐受性(以递减方式排列)Typeofmicroorganisms微生物种类examples实例Bacterialspores细菌芽孢Bacillussubtilisandclostridiumsporogenes枯草杆菌,产孢梭菌Mycobacteria分枝杆菌Mycobacteriumtuberculosis结核分枝杆菌Nonlipid-coatedviruses亲脂病毒Poliovirusandrhinovirus脊髓灰质病毒,鼻病毒Fungalsporesandvegetativemoldsandyeast真菌孢子,生长态的霉菌与酵母菌Trichophyton,cryptococcus,andCandidaspp发藓菌,隐球菌属,念珠菌属等Vegetativebacteria生长态的细菌Pseudomonasaeruginosa,StaphylococcusAureus,andsalmonellaspp绿脓杆菌,金色葡萄球菌,和沙门氏菌等等Lipid-coatedviruses亲水病毒herpessimplexvirus,hepatitisBvirus,andhumanimmunodeficiencyvirus单纯性疱疹病毒,乙肝病毒,人体免疫缺陷病毒消毒剂分类化学消毒剂按他们的化学型分类。其中包括醛,醇,卤素,过氧化物,季胺类化合物,和酚类化合物。(见表格2)表2抗菌剂,消毒剂,杀孢子剂的一般分类Chemicalentity化学个体Classification分类Example例证Aldehydes醛sporicidalagent杀孢子剂2%glutaldehydeAlcohols醇Generalpurposedisinfectant,antiseptic,Antiviralagent,一般用途的消毒剂,抗菌剂和抗病毒试剂70%isopropylalcohol,70%alcohol,70%的异丙醇,70%的乙醇ChlorineandSodiumHypochlorite氯和次氯酸钠sporicidalagent杀孢子剂0.5%sodiumhypochlorite0.5%次氯酸钠Phenolics酚类化合物generalpurposeDisinfectant一般用途的消毒剂50μgpergchlorocresol,500μgpergchloroxylenol50μg/g氯甲酚,500μg/g对氯间二甲酚Ozone臭氧sporicidalagent杀孢子剂8%gasbyweight8%的气体(重量百分比)HydrogenPeroxide过氧化氢vaporphasesterilant,liquidSporicidalAgent,antiseptic蒸汽的杀菌剂,液体杀孢子剂,抗菌剂4μgpergH2O2vapor,10%-25%solution,3%solution4μg/g双氧水蒸汽,10%-25%溶液,3%溶液Substituteddiguanides取代的二甲双胍antisepticagent抗菌剂0.5%chlorhexidinegluconate0.5%葡萄糖酸洗必太Peraceticacid过氧乙酸liquidsterilant,VaporphaseSterilant液体杀菌剂,蒸汽的杀菌剂0.2%peraceticacid,1μgpergperaceticacid0.2%peracetic酸,1μg/g过氧乙酸Ethyleneoxide环氧乙烷vapor-phaseSterilant蒸汽的杀菌剂600μgpergethyleneoxide600μg/g环氧乙烷QuaternaryAmmoniumCompounds季氨盐化合物generalpurposedisinfectant,antiseptic一般用途的消毒杀菌剂,抗菌剂200μgpergbenzalkoniumchloride200μg/g洁尔灭氯化物β-propiolactoneβ-丙内酯sporicidalagent杀孢子剂100μgpergβ-propiolactoneβ-丙内酯消毒剂的效果取决于它的内在杀生物活性,消毒剂的浓度,接触时间,所消毒表面的性质,用以稀释消毒剂的水的硬度、表面所存在的有机物的数量,以及所存在的微生物的类型与数量。根据联邦杀虫剂、杀真菌剂和灭鼠剂条例,美国环保署登记了在美国市场上出售的化学消毒剂,并要求制造商提供有关稀释,所杀死的微生物类型以及所需的接触时间等信息。食品与药物管理局对于某些用在关键或半关键性医疗器械上的液体化学杀菌剂做了明确的规定。用于手部和外科消毒的抗菌剂的选择在医院环境中手部和外科的消毒可以减少常居菌丛,除去短期菌丛(如:化脓性链球菌)以及抗金黄色葡萄球菌与铜绿色假单孢菌(这两种菌与医院相关的感染有关联)的新青霉素i,试验证明,抗菌剂用于手部消毒,比用肥皂和水在减少皮肤细菌方面更加有效;重复使用抗菌剂能更多的减少细菌数量。这些原理可以应用于制药工业的洁净室操作者的消毒。普通抗菌剂包括4%的氯己定,10%的碘化聚乙烯吡咯酮,3%的六氯酚,70%的异丙醇和含0.5%的氯己定的95%的酒精液。药物生产环境中消毒剂的选择当选择用于药物生产区域的消毒剂的时候,下列问题应该被考虑:将被控制的微生物的数目和类型;市场上可买到消毒剂的光谱活动范围;消毒剂供应商的口碑;作为一种杀菌剂的要求;由FDA注册署所提供的消毒剂和杀菌剂;浓度,应用方法和消毒剂的接触时间;被消毒的表面材料的性质和它与消毒剂配伍性;那些在表面上可能令消毒剂失去活性的有机化合物的数量;可能需要在表面保持消毒剂的后遗的杀菌能力;消毒剂的重复使用对设备的腐蚀;在应用消毒剂时针对操作人员的安全方面的考虑;消毒剂和清洁剂及其他一些消毒剂的配伍性;消毒剂的循环使用计划;为了避免使用消毒剂对药物产品的污染所设计的步骤。消毒剂活性的理论依据在每毫升消毒剂液体中存活的微生物数量的对数曲线表明,微生物随时间变化而减少的量基本符合一级动力学的理论。实际上,该曲线更像“乙”字型曲线,起初微生物的数量随着时间的增加是慢慢减少的,然后随时间变化,微生物减少的量的速率增加。消毒过程中速率常数,k,使用于可以用公式计算(1/t)(logN0/N)其中,t是微生物的数量从N0减少到N的时间,用分钟表示,N0是初始的生物数量,计量单位cfu/ml,N是生物的最终数量,单位cfu/ml.像第一级化学反应一样,相同的消毒剂的浓度在高温能更迅速降低生物体的数量。这个可以被表述出来:温度为T,温度每升高10度为系数Q10,按以下公式计算:在温度为T°时消毒的时间/在温度为T时消毒的时间,在公式中T=T°-10一级反应是消毒作用不充分的描述的更进一步的证据是,化学反应和酶反应的Q10值分别是2到3,而普通消毒剂酚和酒精Q10值分别为4和45。对消毒剂的成功使用的关键是理解消毒剂浓度对微生物数量减少的效果的影响。随时间变化在标准接种物中的微生物数量减少到零与消毒剂浓度的对数曲线是一条直线,斜率为浓度指数n.公式表示如下:n=(logofthekilltimeatconcentrationC2)-(logoftheskilltimeatconcentrationC1)/(logC1-logC2)n=(log在浓度为C2时的灭菌时间-log在浓度为C1时的灭菌时间)/(logC1-logC2)C1和C2分别是高浓度和低浓度的消毒剂浓度。在浓度指数方面的巨大差异,不同的消毒剂在采用稀释法时,以及在使用稀释法来中和消毒剂(在消毒剂有效性检测和日常的生产环境的微生物检测中使用的消毒剂)时,有不同的效果,例如,浓度指数为1的氯化汞,这样把消毒剂稀释3倍后它的活性会减至三分之一,浓度指数为6的苯酚消毒剂也作3倍稀释后,消毒杀菌剂的效用会减至1/729。具有高浓度指数或稀释系数的消毒剂当被稀释时会很快失效。一些常见消毒杀菌剂的浓度指数列在表3中。表3.常见抗菌剂,消毒剂,和杀菌剂的浓度指数。Disinfectant消毒剂Concentrationexponents浓度指数Hydrogenperoxide过氧化氢0.5Sodiumhypochlorite次氯酸钠0.5Mercuricchloride氯化汞1Chlorhexidine氯己定2Formaldehyde甲醛1Alcohol乙醇9Phenol苯酚6Quaternaryammonium季氨0.8to2.5Compoundsaliphaticalcohols脂肪醇类化合物6.0to12.7Phenoliccompouds酚类化合物4to9.9另一项重要的考虑可能是消毒杀菌剂的pH值。很多消毒剂以离子形式存在时更活跃,而其它的在非离子形式存在时会更活跃。电离度将取决于该消毒剂的pKa值和它所处溶液的pH值。例如,苯酚,pKa值为10,在pH值低于7的溶液中的非离子态更加有效;乙酸将在pH值低于4的溶液中(此时为离子态)更加有效。消毒剂活性的机理表4列出了一些具有代表性的消毒剂的活性的作用位置和作用方式表4.消毒剂对抗微生物细胞的活性的机理Target目标Disinfectant消毒剂Cellwall细胞壁Formald
本文标题:USP38-1072-消毒剂与抑菌剂-
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