抗菌药物药代药效及其不良反应—刘世霆教授

抗菌药物药代/药效动力学及不良反应刘世霆南方医科大学南方医院药学部2011.09.27内容药物代谢动力学药物效应动力学抗菌药物药代/药效动力学抗菌药物不良反应及附加损害药物代谢动力学简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物的体内过程药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。药物体内过程包括药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除(elimination)。药物的体内过程药物转运主动转运ActiveTransport简单扩散易化扩散被动转运PassiveTransport胃肠道给药方式吸收部位口服（peros）小肠粘膜舌下（sublingual）颊粘膜直肠（perrectum）直肠粘膜首过消除firstpasselimination药物的体内过程加替沙星片加替沙星的平均血清浓度在0.25h时为(0.21±0.11)mg/L,1.5h时迅速升至(1.12±0.24)mg/L,以后逐步降低,在36h时为(0.031±0.010)mg/Ltmax＝(1.08±0.38)hCmax=(1.09±0.18)mg/L肠外给药静脉注射intravenousinjection,iv静脉滴注intravenousinfusion,ivindrop肌内注射intramuscularinjection，im皮下注射subcutaneousinjection,sc药物的体内过程克林霉素磷酸酯注射液t1/2=11h分布药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素：与组织蛋白的亲和力局部血流量血浆蛋白结合率特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘）药物的体内过程生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢主要器官肝脏本质：药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物药物的体内过程生物转化Ⅰ相氧化、还原、水解，极性增加，大多数药物失活主要酶：肝药酶(cytochromeP450,CYP)Ⅱ相结合(conjugation)，极性进一步增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶药物的体内过程排泄药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。主要器官：肾脏大多为被动转运，少数属于主动转运药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成不良反应药物的体内过程基本参数生物利用度（F）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）表观分布容积（Vd）消除半衰期（t1/2）稳态浓度(Css)浓度曲线下面积（AUC)药物浓度-时间曲线药物效应动力学研究药物对机体的作用与浓度的关系在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用和作用机制机体生理、生化功能或形态的变化药理效应药物靶点结合药物作用药物的作用机制用药剂量体循环中药物浓度作用位点药物浓度毒性疗效转运常数K12K21分布于组织中的药物药物的体内处置过程Cl=Ke/C药效学(PD)药动学(PK)吸收Ka药理效应代谢临床反应排泄conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDose→Conc.vs.timePK/PDDose→Effect.vs.timePharmacodynamicsConc.→Effect药动/药效动力学药动/药效动力学药动学/药效动力学参数AUC0~24/MIC(AUIC)Cmax/MICT＞MICPAEPK/PD参数与临床疗效关系根据PK/PD参数的特点按抗菌活性分类第一类：时间依赖性抗菌剂β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类)，克林和大环、四环、万古霉素。在MIC4-5倍时,杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数第二类：浓度依赖性抗菌药物有持续的后效应氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数PK/PD参数与临床疗效关系氨氯地平和硝苯地平引起的兔基底动脉松弛作用Gaviraghi&Trist,1995K+60mM氨氯地平1nMK+60mM清洗60分钟硝苯地平10nMK+60mMK+60mM清洗30分钟1min1min1g1g手术时间长短与用药对SSI的影响手术持续时间头孢唑啉#头孢唑啉头孢替坦##1giv,单次1giv,2次1giv,单次3hr0.85%0.85%1.7%3hr6.1%*1.3%1.3%*与其它两组相比，p0.05#半衰期1.5~2hr##半衰期3.5~4hr（surgicalsiteinfection,SSI)，Scher观察801例清洁-污染手术，发现若手术时间长于3hr，追加1个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率（AmJSurg,1997,63:59）静脉注射青霉素G日剂量800WU（4790mg）下的药效时间特性给药次数给药剂量(mg)初始浓度(mg/L)目标浓度(mg/L)半衰期(h)衰减时间(h)暴露时间(h)147901440.6181622395730.6171041197360.6160浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类主要评价参数：AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC抗菌药物应用的有效性浓度依赖型的抗生素Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中AUC0-24/MIC＜125时，疗效和细菌清除率为42%和26%,当AUC0-24/MIC＞125时，两者分别为80％和82%，因此认为,AUC0-24/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值抗菌药物应用的有效性浓度依赖型的抗生素抗菌药物的不良反应和附加损害抗菌药物的不良反应抗菌药物的附加损害抗菌药物的不良反应源于化学药物的结构特征，类似一般药物不良反应，包括：毒性作用、过敏反应、特异性遗传素质反应、致癌、致畸、致突变等。抗菌药物的不良反应根据WHO：因药品不良反应而住院的病人：0.3%~0.5%住院病人ADR的发生率：10%~20%住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%抗菌药物的不良反应药物不良反应54.2%6-107.6%11-1524.2%16-2040%2006年北京市药品不良反应报表情况分析报表总数：12740份药品不良反应报表．涉及药品880种。按照药品分类统计：化学药累计15506例，占87.0％；中（成）药累计2242次，占12.6%，生物制品累计68次，占0.4%。化学药中排在前三位的：抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的９.２%。循环系统用药，6.1%。南方医院不良反应前10位药品药品名称频次头孢美唑注射剂33氯化钠注射液20克林霉素注射液15葡萄糖注射液15炎琥宁注射剂12左氧氟沙星注射液12头孢哌酮他唑巴坦注射剂11洛美沙星粉针10头孢硫咪注射剂10头孢替安注射剂10青霉素类主要不良反应青霉素哌拉西林苯唑西林青霉素类主要不良反应过敏性反应泌尿系统反应青霉素类主要不良反应过敏反应β内酰胺类抗生素过敏反应发生率１～１０％。大多数为迟发型过敏反应。主要表现为皮疹、发热、溶血及血清病样反应。少数为速发型过敏反应：万分之一发病率．其中１０％是致命的。主要表现：给药后1小时内出现的荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛或过敏症状等。这类患者禁用β内酰胺类抗生素。口服青霉素类过敏反应：方世平1,杨宝玉2,潘振宇1,王燕平3，青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析，中国药房2004年第15卷第9期青霉素类口服制剂不良反应(阿莫西林、青霉素Ⅴ钾和氨苄西林)所致的ADR共计334例，其中男性121例,女性213例；ADR以药疹为主(74.155%)；73.15%过敏性休克是首次服药后30分钟以内发生；以阿莫西林的ADR报道最多。73.15%是首次口服后30分钟以内发生,具有典型的过敏性休克的特征—血压下降。发生最早的是口服1分钟后，血压迅速下降至零。多次口服后迟发性过敏性休克最长时间为口服后6h，继皮疹后发生休克症状。31例经及时抢救恢复，3例死亡。青霉素类药物致泌尿系统不良反应方法：对近10年来国内公开发表的有关青霉素类药物致泌尿系统不良反应文献进行整理、分析。结果：不良反应病例共57例,包括急性肾功能衰竭12例（死亡1例）、血尿3例、尿蛋白异常29例、尿崩症和尿潴留5例、肾绞痛3例、急性间质性肾炎5例。曹健*,张恩娟#,卢来春,刘同华，青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析，中国药房2006年第17卷第4期头孢菌素类主要不良反应头孢噻吩头孢孟多头孢哌酮头孢拉定头孢菌素类主要不良反应过敏反应头孢菌素类药物可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等不良反应。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应(3~6%)。因此，对青霉素过敏及过敏体质者应慎用，胃肠道反应和菌群失调多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。头孢菌素类药物对肠道菌群有较强的抑制作用，长期或大剂量使用头孢菌素类抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。另外，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。肝毒性多数头孢菌素大剂量使用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。造血系统毒性头孢菌素偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。以及急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜。肾损害绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿急、急性肾炎、肾功能衰竭等。其中头孢噻啶的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素、右旋糖苷合用，肾损害显著增强。神经系统损害:表现为头痛、三叉神经痛、锥体外系反应、脑水肿、颅内压增高、神经炎、癫痫、惊厥、抽搐，产生幻觉、兴奋多语等。（亚胺培南有中枢兴奋反应）与乙醇联用产生“双硫醒”样反应双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生不适反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇联合应用时（喝酒或者接触酒精等），也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。头孢菌素类药物653例不良反应分析收集、分析近10年（1991～2002）国内文献报道的653例头孢菌素类药物致不良反应病例。不良反应类型例数泌尿系统损害172过敏反应合计144（其中9例由于过敏性休克致死）神经系统损害62二重感染55消化系统损害46肤皮及粘膜损害43血液系统损害33心血管系统损害29呼吸系统损害13其他56合计653彭芳辰1,史岑2,史双来，头孢菌素类药物653例不良反应分析，中国药房2003年第14卷第6期头孢菌素类主要不良反应头孢哌酮导致严重胃出血患者：男，52，椎管脓肿伴不全瘫。核磁确定脓肿部位，胃镜正常。白细胞：11×109/L，凝血酶时间正常(12.8s)。头孢哌酮钠4g，bid.静滴。手术日开始使用。用药一周后，胃管内出现新鲜血。出血第二天凝血酶时间58.4s。使用止血敏、止血芳酸、洛赛克、凝血酶等治疗。输血2400ml。头孢哌酮钠共使用15天，才改为头孢他定和万古霉素。改药3天后，患者死于成人呼吸窘迫综合症。氨基糖苷类主要不良反应耳毒性：前庭功能失调：卡那霉素、链霉素、庆大霉素。耳蜗神经损害：卡那霉素、阿米卡星。肾毒性：主损害近端肾小管，可出现蛋白尿、管型尿，红细胞、尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多。联用头孢菌素以及右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。卡那=西索＞庆大＝阿米＞妥布＞链霉素．神经肌肉阻滞：具有类似箭毒的阻滞乙酰胆碱和络合钙离子作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。可用新斯的明和钙剂对抗。以