肺癌血清标志物

肺癌血清标志物的临床意义及结果评判一、概述原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，全国肿瘤登记中心2014年发布的数据显示，2010年，我国新发肺癌病例60.59万元，居恶性肿瘤首位，肺癌发病率为35.23/10万。同期，我国肺癌死亡人数为48.99万，占恶性肿瘤死因的24.87%。肺癌死亡率为27.93/10万。早期肺癌一般并不产生症状，所以又叫无症状期，短则数月，长则几年，因人而异，此时患者很少就医，所以临床上很难发现，部分肺癌的早期症状只是干咳、胸痛、低热、咳血等一般呼吸道症状，这些症状与感冒、支气管炎、肺炎等病相混淆，很难引起患者的注意。鉴于肺癌的病死率极高，平均5年生存率不到10％，因此，在高危人群中开展肺癌筛查有益于早期发现早起肺癌，提高治愈率。二、肺癌的生物学分类。由于癌细胞的生物学特征不同，医学上将肺癌分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌两大类。小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌总数的15%~20%，与非小细胞肺癌相比，其恶性程度更高，发展迅速，转移早、快、广泛，确诊时60%~70%的患者已经到了晚期。小细胞肺癌对放、化疗敏感，早期治愈率高，但是很容易发生继发性耐药，容易复发。非小细胞肺癌(NSCLC)则占肺癌总数的80%~85%，包括鳞癌、腺癌和大细胞癌，其癌细胞生长分裂相对小细胞肺癌来说比较慢，相对来说，扩散转移也比较晚。目前市场用于肺癌的肿瘤标记物有CEA、cyfra211、NSE、proGRP、SCC项目。其中，NSE与ProGRP用于小细胞肺癌检测，cyfra211用于非小细胞肺癌检测，SCC肺癌患者均会升高。三、肺癌常用的肿瘤标志物生物学特性及临床应用肿瘤标志物生物学特性生物半衰期样本稳定性临床应用癌胚抗原(CEA)糖蛋白，分子量~180KD2-3d2-8℃保存7d，-20℃保存6个月肺癌、胃肠肿瘤及其他腺癌等多种实体瘤神经元特异性烯醇化酶(NSE)烯醇化酶的二聚体，分子量~87KD1d2-8℃保存24h,-20℃保存3个月，只可冻融1次小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等;精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)细胞角蛋白片段19，分子量~30KD1d2-8℃保存4周，-20℃保存6个月，只可冻融1次肺癌和膀胱癌；鳞状上皮细胞抗原(SCC)肿瘤抗原T4的糖蛋白片段，分子量48KD20min2-8℃保存7d鳞癌，头颈部肿瘤/宫颈癌胃泌素释放肽前体(ProGRP)胃泌素释放肽前体19-28d2-8℃保存72h，-20℃保存12周，样本可冷冻2次小细胞肺癌，甲状腺髓样癌四、肺癌肿瘤标志物的联合应用肺癌肿瘤标志物往往作为一个panel联合应用，可对肺癌进行组织学诊断，为治疗方案的快速决策提供支持，用于治疗阶段的疗效监测，判断治疗方案是否有效以及是否需要更换治疗手段。在肺癌患者的监测和随访阶段，肿瘤标志物的检测还可比影像学检查更早的提示疾病复发和转移。从而全面地改善肺癌的管理，减少医疗费用的支出，降低肺癌患者的死亡率。基于血清学标志物联合检测可提高肺癌诊断的敏感性和特异性的临床价值，在国家卫计恶性肿瘤筛查和早期发现诊断与鉴别诊断治疗监测，判断治疗方案是否有效或是否需要更换治疗方案患者监测早期发现复发和转移预后评估CEA、CYFRA211、NSE和ProGRP在肺癌的联合应用提供更完整的信息CEA肺癌的辅助诊断与腺癌和大细胞肺癌相关CYFRA211NSCLS最敏感的标志物与组织学类型相关性低NSESCLC的辅助诊断尤其对广泛期的SCLC与ProGRP相互补充proGRPSCLC的标志物ProGRP与NSE具有互补性联合应用可提升敏感性和特异性可使用血清和血浆委组织专家修订《原发性肺癌诊疗规范》（2015年）时，更是加入了来自医学检验的专家学者，对《规范》中的医学检验内容进行补充及完善。1、辅助诊断在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，如NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA等，其后再根据患者个人差异，选择2-3个敏感指标作为观察疗效和评估预后。肺癌标志物联合使用，可提高其在临床应用敏感和特异性。2、疗效监测治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除后，标志物水平下降90%或回到参考区间则提示治疗有效；否则可能提示切除不完全或已发生转移。3、预后和随访治疗后至3年内每3个月检测1次，3-5年每半年检测1次，5-7年每年检测1次；随访中发现指标升高25%，应在1个月内复测，连续2次升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。五、肺癌肿瘤标志物假阳性的原因和适应症CEA在多种良性疾病会升高：肝硬化，肾衰，肺部疾病（慢阻肺，肺炎，肺结核），胃肠道疾病（溃疡性结肠炎，憩室炎，Crohn病，胰腺炎），卵巢囊肿，甲亢。NSE假阳性多出现在肝脏疾病，肾衰，胸腔积液，不超过正常值两倍，NSE会在一些肺部疾病，特别是结核病和自身免疫性疾病出现假阳性。NSE在脑出血，脑外伤和其他情况（如克雅氏病）会出现显著升高（正常值4-5倍）CYFRA21-1良性疾病和急性感染（肺炎，结核，败血症等）水平很高。慢性感染（肝炎和肾衰）可达到正常值10倍，慢性疾病（肝硬化，胆汁淤积，肾衰和Crohn病等）或妊娠时中度升高。肝脏疾病〈11ng/ml,肾脏疾病〈20ng/ml,积液和皮肤损伤〈7.5ng/ml。ProGRP假阳性的主要原因是肾衰，22%的肾衰ProGRP水平异常但均低于200pg/ml,超过350pg/ml需要引起注意：在5-10%的未出现肺转移的上皮性肿瘤，会小幅升高（100pg/ml),30%的非小细胞未分化肺癌也会升高，通常150pg/ml,如果ProGRP超过150pg/ml就有高度的概率（98%）是小细胞未分化肺癌或神经内分泌肿瘤。标志物正常值假阳性适应症轻度中度重度CEA5ng/ml5%的吸烟者，多种良性疾病-慢阻肺、肺炎、肺结核（15ng/ml)肝病和肾衰，溃疡性结肠炎，Crohn病（25ng/ml)居民肺癌-腺癌和大细胞癌，上皮癌-胃肠道，甲状腺髓样癌，乳腺癌CYFRA21-13.3ng/ml多种急性或慢性疾病，胸腔积液（7ng/ml)全身皮肤疾病（天疱疮、牛皮癣）肝脏疾病15ng/ml肝硬化，肾功能衰竭（20ng/ml)肺癌-腺癌和鳞癌，上皮癌，间皮瘤某些淋巴瘤和肉瘤NSE25u/l肝脏疾病，神经病，胸腔积液肾衰竭脑出血，脑缺血，溶血，可雅士病4-5倍小细胞肺癌，神经母细胞瘤，肾母细胞瘤，类癌ProGRP50pg/ml慢性疾病（80ng/ml)肝脏疾病和胸腔积液(100ng/ml)肾衰竭（350ng/ml)小细胞肺癌，神经母细胞瘤，肾母细胞瘤，类癌