易栓症临床试验诊断与评价

易栓症临床试验诊断与评价正常生理止血促凝和抗凝机制是一个复杂的生理生化和病理过程，主要包括三部分：1、血管收缩和血小板反应2、凝血和抗凝血系统3、纤溶蛋白溶解系统促凝血活性增加，抗凝血活性减低-血栓倾向促凝血活性减低，抗凝血活性增加-出血倾向易栓症易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。易栓症的血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞症（VET）。易栓症分类一、遗传性（基因突变）1、抗凝蛋白缺陷抗凝血酶(AT)缺陷蛋白C(PC)缺陷蛋白S(PS)缺陷2、凝血因子缺陷活化蛋白C抵抗症（FVLeiden突变）凝血酶原G20210A突变异常纤维蛋白原血症3、纤溶蛋白缺陷异常纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活剂(tPA)缺乏纤溶酶原活化抑制物-1（PAI-1）增加4、代谢缺陷高同型半胱氨酸血症5、凝血因子增加因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高二、获得性1、获得性易栓疾病抗磷脂抗体综合征恶性肿瘤（Trousseau综合征）骨髓增殖性肿瘤PNH肾病综合征急性内科疾病（充血性心力衰竭、严重呼吸疾病）炎性肠病2、获得性易栓因素创伤与围手术期长期制动高龄妊娠与产褥期避孕药、激素肿瘤治疗获得性抗凝蛋白缺陷经济舱综合易栓症的诊断遗传性易栓症的筛查对象：1、VET发病年龄较轻（＜5岁）2、有明确的VTE家族史3、复发性VTE4、少见部位（下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等）的VTE5、特发性VTE（无明显诱因）6、女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE7、复发性不良妊娠（流产、胎儿发育停滞、死胎等）8、口服华法林抗凝治疗中发生双香豆素性皮肤坏死9、新生儿爆发性紫癜遗传性易栓症常用检测项目血常规血小板计数、MPV、PDW诊断血小板异常凝血酶原时间PT主要反映外源性凝血是否正常临床意义：凝血酶原时间延长见于：a)先天性凝血因子缺乏，如凝血酶原（因子Ⅱ）、因子Ⅴ、因子Ⅶ、因子Ⅹ及纤维蛋白原缺乏。b)获得性凝血因子缺乏：如继发性/原发性纤维蛋白溶解功能亢进、严重肝病等；c)使用肝素，血循环中存在凝血酶原、因子Ⅴ、因子VII、因子Ⅹ及纤维蛋白原的抗体，可以造成凝血酶原时间延长。凝血酶原时间缩短见于：妇女口服避孕药、血栓栓塞性疾病及高凝状态等。活化部分凝血活酶时间APTT反映内源性凝血是否正常活化部分凝血活酶时间延长见于：a)血浆因子Ⅷ、因子Ⅸ和因子XI水平减低：如血友病A、血友病B及因子XI缺乏症；b)严重的凝血酶原（因子Ⅱ）、因子Ⅴ、因子Ⅹ和纤维蛋白原缺乏：肝脏疾病、阻塞性黄疽、新生儿出血症。肠道灭菌综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂及低（无）纤维蛋白血症等；c)纤维蛋白溶解活力增强：如继发性、原发性纤维蛋白溶解功能亢进等；d)血液循环中有抗凝物质：如抗凝因子Ⅷ或因子Ⅸ抗体等；e)系统性红斑狼疮及一些免疫性疾病。活化部分凝血活酶时间缩短见于：a)于高凝状态：如促凝物质进人血液及凝血因子的活性增高等情况；b)血栓性疾病：如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成；c)妊娠高血压综合征和肾病综合征等。诊断凝血酶时间TT检测凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统功能的一个简便试验凝血酶时间延长见于血浆纤维蛋白原减低或结构异常；临床应用肝素，或在肝病、肾病及系统性红斑狼疮时的肝素样抗凝物质增多；纤溶蛋白溶解系统功能亢进。凝血酶时间缩短见于血液中有钙离子存在，或血液呈酸性等纤维蛋白原Fb即凝血因子I主要由肝脏合成，其参与凝血过程。当纤维蛋白原超过正常范围，即表示凝血功能异常纤维蛋白原升高，常见于急性炎症、急性心肌梗死、风湿热、恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、糖尿病、缺血性脑血管病、尿毒症、弥散性血管内凝血(DIC)代偿期等。纤维蛋白原降低，见于遗传性无纤维蛋白原血症、遗传性纤维蛋白异常症，亦见于重症肝炎、肝硬化、营养不良、DIC等。鉴别诊断D-二聚体反映纤维蛋白溶解功能增高或阳性见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等同型半胱氨酸同型半胱胺酸增高引起的血栓形成是遗传性易栓症由于体内代谢这种物质的酶有缺陷，从而引起血中同型半胱胺酸的增高，导致易引起血栓形成，比如脑梗塞、心肌梗塞等。可以服用叶酸、维生素B6、维生素B12来降低同型半胱胺酸的浓度，减少血栓发生的风险。获得性易栓症的筛查人群1、获得性易栓疾病抗磷脂抗体综合征恶性肿瘤（Trousseau综合征）骨髓增殖性肿瘤PNH肾病综合征获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝血因子水平升高急性内科疾病（充血性心力衰竭、严重呼吸疾病）炎性肠病2、获得性易栓因素创伤与围手术期长期制动高龄血栓形成既往史妊娠与产褥期口服避孕药、及激素替代疗法肿瘤治疗（放化疗）中心静脉插管使用造血生长因子VTE与抗磷脂综合征抗磷脂综合征：一种以反复动脉或者静脉血栓、病态妊娠和抗磷脂抗体（APL）持续阳性的疾患。抗磷脂抗体可抑制由带有阴性电荷磷脂催化的凝血瀑布反应。1、因子X的激活，凝血酶原-凝血酶的转换，蛋白C的激活，以及激活的蛋白C所致的因子Va的失活。2、APL抑制蛋白C激活或者中和对因子Va失活的作用，可使病人处于“血栓前状态”。3、抗心磷脂抗体（ACL）与磷脂酰丝氨酸的交叉反应使之与血小板结合并激活血小板，也可引起血栓形成。下列情况应检测抗磷脂抗体1、无明显诱发因素的VET2、多次发生病例妊娠3、年龄＜50岁的缺血性脑卒中4、血栓事件伴不能解释的血小板减少和或体外依赖磷脂的凝血试验（PT、APTT）凝固时间延长抗磷脂抗体检查1、狼疮抗凝物（LA）在体内LA作用于靶蛋白（凝血酶原、PC、β2GPI），促进血栓的形成。LA与凝血酶原结核，可促进凝血酶原与内皮细胞表面的磷脂结合及凝血酶原的活化；LA与β2GPI结合，可诱导血管内皮细胞、单核细胞表达TF在体外可不依赖靶蛋白而通过结结合磷脂以及抑制磷脂表面发生的凝血反应，从而干扰依赖磷脂的凝血过程起到抗凝作用。2、抗心磷脂抗体是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体ACA与血小板或血管内皮细胞的膜磷脂发生抗原、抗体反应、抑制血管内皮细胞合成前列环素（PG12），从而使血栓形成的因素增加；ACA损伤血管内皮细胞后，使其释放纤溶酶原致活物减少，纤溶活性减低，从而使血栓倾向增加；ACA－IgG亦可对内皮细胞造成直接的免疫损伤，从而触发血小板粘附、聚集和因子Ⅻ活化；ACA能抑制血栓调节素，使活化蛋白C减少，体内凝血活性增高，促使血栓形成。抗β2糖蛋白I抗体（抗β2GPI抗体）β2GPI：在体外有明显的机制凝血作用，抑制FⅦ的活性及激活PC的抗凝作用，也可直接与FⅪ结合，抑制凝血酶及FⅫ对FⅪ的激活。β2GPI的抗凝作用受抑制时，其抑制凝血因子与抑制血小板聚集的功能消失，从而使血液形成高凝状态，促进血栓的形成。抗β2GPI抗体与β2GPI结合，可促进β2GPI与细胞膜表面磷脂稳定集合，从而干扰依赖磷脂的抗凝途径，主要是PC抗凝途径，增加了血栓形成的危险性。抗β2GPI抗体还能促使β2GPI与血管内皮receptor，单核细胞的annexinA2、血小板上的apoER2结合，有道血管内皮、单核细胞表达组织因子（TF），而发挥其促凝作用。抗β2GPI抗体同事也可激活血小板，诱导血栓素产生增加，促进血栓形成。注意事项：1、LA的检测应在抗凝治疗前或者停用口服抗凝药至少1周后进行2、抗磷脂抗体作为抗磷脂综合征的诊断条件之一，应至少一项抗磷脂抗体两次检测阳性，且两次检测至少间隔12周VTE与肿瘤不推荐在VTE患者中进行拉网式的肿瘤筛查，仅在病史、体格检查、及辅助检查提示有肿瘤存在时进行肿瘤的筛查。VTE与骨髓增殖性肿瘤腹腔内静脉血栓形成（布加综合征、门静脉血栓）的患者筛查JAK2V617F基因突变。（早期的真红细胞增多症和特发性血小板增多症除外）谢谢！