药理学-镇痛药(analgesics)

1镇痛药（analgesics）2概述疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。疼痛分类(痛觉冲动发生部位):躯体痛:身体表面和身层组织--锐痛、钝痛内脏痛神经痛3躯体疼痛的分类锐痛或快痛钝痛或慢痛定位清楚，尖锐，严重创伤，烧伤，心梗不明确，烧灼痛感染性炎症，腹痛，牙痛传导纤维A和有髓C和f无髓兴奋阈低高4能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物镇痛药的研究和发展公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡1817年：从阿片中纯化出那可丁1832年：从阿片中纯化出可待因1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用1848年：从阿片中纯化出罂粟碱1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽镇痛药(analgesics)51.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):2.解热痛抗炎药:3.局麻药4.解痉药5.抗心绞痛药作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识.镇痛作用强大,反复用易成瘾.代表药：吗啡抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。缓解疼痛药物分类(用途):classification6脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药。血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药。炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药。剧痛，锐痛－强镇痛药，麻醉性镇痛药。卡马西平－抗癫痫药，治疗三叉神经痛。麦角胺－治疗偏头痛。镇痛药物的选择7阿片类镇痛药作用于中枢神经系统的镇痛药分类（作用机制）：1.阿片受体激动剂2.阿片受体部分激动剂3.其他阿片生物碱（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁）特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。8阿片受体激动剂来源及构效关系：阿片类生物碱:按化学结构分为：菲类：吗啡，可待因－镇痛作用异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用人工合成:哌替啶(morphine)吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。1013历史：吗啡来源于罂粟。几千年前，在古希腊、埃及、罗马的史书就有罂粟特征和使用的记载。1803年德国药剂师从阿片中分离出了吗啡，由此奠定了吗啡的现代药理学基础。这是个里程碑，使得将天然产物衍化成标准化药物成为可能。近百年前，当良效药物寥寥无几时，人们就已知道吗啡能够分常显著地缓解重度疼痛，因此人们将吗啡称为“上帝自备之药”。时至今日，它仍被用作为强效镇痛的标准对照药。吗啡在阿片生物碱中含量最高，约为10％，为阿片镇痛的主要成分。吗啡（morphine）14吗啡结构A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮151口服易吸收，肝脏灭活,生物利用度降低230％与血浆蛋白结合，少量进入中枢3部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效部分形成吗啡－6－单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长4代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘吗啡体内过程16药理作用中枢作用镇痛、镇静、欣快抑制呼吸其他:缩瞳、镇咳、呕吐等平滑肌兴奋心血管系统其他17①镇痛，镇静慢性钝痛间断性锐痛②抑制呼吸③镇咳：④其它中枢作用：镇痛不影响意识和其它感觉，有明显的欣快感机制：降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性抑制脑桥呼吸中枢抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩瞳核兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐促进垂体后叶释放抗利尿激素1中枢作用：2平滑肌作用：①兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久，便秘胃窦部及十二指肠的平滑肌张力，胃排空时间肠平滑肌张力推进性蠕动回盲部肛门括约肌张力消化液的分泌抑制，食物消化延迟中枢抑制，便意迟钝②胆道平滑肌痉挛胆绞痛③输尿管平滑肌收缩肾绞痛④膀胱括约肌张力尿潴留⑤支气管平滑肌收缩，诱发哮喘3心血管作用：4.其他:免疫抑制血管扩张，血压下降19镇痛药激动阿片受体,激活脑内“抗痛系统”,阻断痛觉传导,产生中枢性镇痛作用•体内抗痛系统,由脑啡肽神经元,脑啡肽,阿片受体组成.•阿片受体在脑内分布广泛脊髓胶质区,丘脑内侧,脑室,导水管周围灰质;疼刺激传入,疼整合和感受•边缘系统和蓝斑核,情绪和精神活动有关•中脑盖前核,与缩瞳有关•延脑孤束核,镇咳,呼吸抑制,中枢交感张力降低•脑干极后区,孤束核,迷走神经背核;与胃肠活动有关作用机理mechanismofaction20药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制吗啡的镇痛作用机制：211镇痛①急性锐痛②心梗引起的心绞痛③内脏绞痛＋解痉药2心源性哮喘左心衰急性肺水肿肺换气功能CO2潴留呼吸困难吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解3止泻心源性哮喘左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需强心、利尿、扩血管等综合治疗除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡临床应用221.头晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制2.耐受性,成瘾.一旦停药,有戒断症状.如兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱•戒断症状与蓝斑核NA能神经元活动增强有关•可乐定抑制蓝斑核放电,缓解吗啡戒断症状不良反应Adverseeffects233.急性中毒acutetoxication•昏迷,缩瞳,呼吸抑制,休克.纳洛酮对呼吸抑制有显效禁忌证•禁用于分娩止痛,哺乳期妇女止痛,禁用支气管哮喘,肺心病,颅外伤不良反应Adverseeffects241可待因在阿片中含量为5％，在体内脱甲基后转变为吗啡2镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱(1/10~1/12),比解热镇痛药强3镇咳作用比吗啡弱(1/4).可待因(甲基吗啡)codeine25哌替啶pethidine,度冷丁dolantin,杜冷丁meperiding人工合成的镇痛药261中枢作用①镇痛，镇静，镇痛效力低于吗啡，镇痛的同时产生欣快。②抑制呼吸，作用强度与吗啡相似③其它中枢作用：A轻度抑制咳嗽中枢B兴奋CTZC增强前庭器官的敏感性药理作用272心血管系统：体位性低血压3平滑肌作用：①兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，不引起便秘②对胆道平滑肌的作用弱于吗啡，③对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响④对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程药理作用281镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡。3.麻醉前给药人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪使用组成冬眠合剂，发挥镇静、镇痛、麻醉作用临床应用291耐受性及成瘾性比吗啡弱2剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药不良反应Adverseeffects303.不良反应有眩晕,恶心,呕吐.抑制呼吸.成瘾1.镇痛作用比吗啡强100倍;肌内注射维持1-2h,用于剧痛2.与麻醉药合用,减少麻醉药用量芬太尼(fentanyl)311.具有与吗啡相似的镇痛作用,耐受性与成瘾性发生较慢2.多次用药:镇静作用强3.用于剧痛美沙酮(methadone)323.个别人有成瘾性1.镇痛作用为吗啡的1/32.用于偏头痛,三叉神经痛,炎症,外伤性痛,关节痛强痛定(fortanodyn)33•不良反应:眩晕,恶心,大量引起呼吸抑制,血压上升;有时引起焦虑1.合成镇痛药，主要激动κ,σ受体;又可拮抗μ受体2.具有镇痛作用,呼吸抑制作用;兴奋胆道括约肌的作用较弱3.大剂量可以加快心率，升高血压4.成瘾性小喷他佐辛(pentazocine)-部分激动剂34第三节其他镇痛药第三节其他镇痛药曲马朵(tramadol)特点：镇痛作用强度与喷他佐新相似；不抑制呼吸，不影响心血管功能、不产生便秘等副作用；运用于中等程度及重度，急、慢性疼痛和外科手术；长期应用也会成瘾，不宜用于轻度疼痛；35延胡索乙素及罗通定特点：镇痛作用与阿片受体无关，无成瘾性；对慢性持续性钝痛效果较好，用于治疗胃肠及肝胆等内科疾病引起的钝痛等；也可用于分娩止痛和痛经，对产妇和胎儿均无不良影响；36纳洛酮naloxone作用特点：1结构与吗啡相似2与阿片受体的亲和力比吗啡和脑啡肽强，无内在活性3iv或im小剂量可翻转阿片类的作用，成瘾者出现戒断症状4应用：阿片类急性中毒、抗休克阿片受体的拮抗剂37思考题1.吗啡的药理作用与应用2.哌替啶的临床应用谢谢!