提名国家自然科学奖项目公示内容

提名国家自然科学奖项目公示内容项目名称生物分子与细胞的纳米传感和分析新方法研究提名单位江苏省项目简介：本项目围绕生物分析与传感中灵敏度、精准性和实用性方面的关键科学问题，以生物分子与细胞高效检测新方法为目标，以纳米材料的光、电性质与催化性能为导向，高效集成交叉学科的新成就，在纳米材料生物功能化、分子识别、信号放大与传感新策略的研究中取得了系列原创性成果，拓宽了生命分析新领域，其重要科学发现如下：1）提出电化学生物传感新原理与提高传感性能的调控策略，开辟了量子点电致化学发光（ECL）传感新方向。发明蛋白质功能化凝胶的气相沉积、一维与二维蛋白质纳米结构可控组装、蛋白质分子印迹与纳米晶可控合成的简易方法，揭示了界面蛋白质电子传递机制和贵金属纳米合金的电荷调控作用，创建了高效电化学生物传感新策略。制得国际上第一支量子点ECL化学和生物传感器，阐明了其反应机理和能量转移、电子转移机制，建立了系列性生物分子的高灵敏ECL检测新方法。2）提出生物传感信号放大的新思想和一系列纳米与分子生物学信号放大新策略，拓展了核酸分析领域。建立了极高灵敏的病毒基因电化学传感方法；首次提出量子点与石墨烯间荧光共振能量转移机制，创建了高灵敏核酸检测新策略；将核酸检测新原理引入细胞内核酸的原位检测，首次提出细胞内microRNA的原位检测方法，实现了细胞分裂过程中不同细胞周期的胞内miRNA原位定量。3）提出细胞传感新原理，开创了细胞表面糖基的原位检测领域，实现了细胞内多种重要生物分子的原位分析。基于发现点1，创建了电化学细胞毒效应研究与药敏检测新原理，和监测细胞在界面上黏附、增殖与凋亡行为的新手段，首次提出细胞膜表面受体的原位电化学检测方法。设计“两表面-一分子”竞争识别新模式，发展了均相/异相、标记/无标记、多细胞/单细胞、单通道/多通道等多种原位检测和动态监测细胞表面糖基表达的电化学、拉曼、扫描比色和化学发光分析策略。建立了细胞内端粒酶与糖基转移酶活性的原位成像与定量检测新方法。4）提出癌症疗效评估与监测新方法，为精准治疗提供了新手段。基于发现点2，开创性地提出分子水平上检测低至3个循环肿瘤细胞的检测方法，并用于揭示其与癌症外科手术预后的关联。基于发现点1，研制出新型可激活型靶向近红外探针，提出癌症光动力治疗新技术，创建了癌细胞凋亡过程中caspase家族演变的原位监测新方法，实现了光动力治疗效果的实时监测，解决了精准癌症治疗的关键问题，为重大疾病诊治提供了新范式。在IF5刊物发表论文200多篇，包括JACS、Angew.Chem.9篇，Anal.Chem.55篇，专著4部，授权发明专利16件，获教育部自然科学一等奖2项，省科技一等奖1项、二等奖2项。2位完成人成为长江学者并获国家杰出青年科学基金。8篇代表论文被SCI刊物他引1000余次，单篇昀高他引500余次，得到广泛的正面评价和应用，表明本项目的原创性和鲜明特色，为相关学科的发展作出了贡献。客观评价：该项目提出的蛋白质纳米结构组装、生物分子识别与高效生物传感新原理，建立的生物分子体外检测和细胞原位分析新方法，创建的肿瘤高效光动力治疗和疗效监测新策略得到同行的广泛正面引用和评价。8篇代表论文被SCI他引1000余次，其中3篇论文为高被引论文，单篇昀高他引500余次。代表性评价如下：对发现点1的评价：德国Erlangen催化资源中心主任Hartmann在Chem.Soc.Rev.42,3894(2013)评价“固定在介孔硅修饰电极上的血红素表现出极好的响应，由此构建了两种生物传感器。介孔硅增加了操作稳定性和延长传感器寿命”。凝胶的气相沉积制备被J.Am.Chem.Soc.124,14460(2002)称为“是酶－杂化方法学的昀成功范例”。代表论文1被SCI他引300余次，包括IUPAC会刊PureAppl.Chem.82,2217(2010)引用。Bioconjug.Chem.主编Rotello教授在Chem.Rev.112,2739(2012)本项目19篇论文，说明“金纳米修饰电极的生物传感应用”，指出“可作为电子导线，促进蛋白和电极间的电子传递，实现无试剂电化学传感”。加拿大Dhirani在Chem.Rev.108,4072(2008)引用代表论文1等5篇论文说明“已用多种生物分子证实纳米粒子促进生物分子的电活性”。美国国立卫生研究院Schwartz在Science316,695(2007)引用本项目对分子印迹的综述说明其可潜在地用作抗体、酶、细胞、组织等稳定的识别试剂”。Willner教授在Angew.Chem.Int.Ed.47,7602(2008)用3个自然段和1个图引用代表论文3等工作，指出“量子点ECL是一种灵敏的测定方法，以阴极ECL机理构建了H2O2、葡萄糖传感器”。Credi教授在Chem.Soc.Rev.41,5728(2012)用3个自然段引用5篇论文，指出代表论文3第一次将量子点ECL用于传感。Chem.Rev.114,11027(2014)引用本项目33篇论文和3个图说明量子点ECL在生物传感的优越性及广泛应用。美国海军研究实验室生物/分子科学与工程中心生物学家Medintz教授在Nat.Mater.9,676(2010)引用该项目用量子点检测酶底物的方法指出“由于QDs的电化学性质，将其应用于儿茶酚检测引起广泛关注”，“该成果证实了酪氨酸酶催化酪氨酸转换成醌时能猝灭CdTe量子点核的荧光”。对发现点2的评价：代表论文4被包括Nat.Chem.,Chem.Rev.,Chem.Soc.Rev.等SCI刊物他引500余次，引起广泛关注。英国皇家工程院院士Chhowalla教授在Nat.Chem.2,1015(2010)中三次引用代表论文4，并指出“基于石墨烯的荧光猝灭是检测单链DNA和生物分子的光学传感器的基础”。Chem.Rev.115,2483(2015)文章中附图四次引用代表论文4指出“鞠等首次报道了量子点-石墨烯的荧光共振能量转移新机制，比其它FRET体系具有更好的灵敏度与选择性”。汉堡大学肿瘤所所长Pantel教授在Nat.Rev.Clin.Oncol.11,145(2014)中两次引用关于microRNA检测方法的论文说明微阵列技术是检测microRNA的有效方法。美国海军研究实验室生物/分子科学与工程中心生物学家Medintz教授在Chem.Rev.117,536(2017)中附图三次引用代表论文4，并作大篇幅详细介绍。Chem.Soc.Rev.47,4860(2018)附图三次大段引用代表论文4，指出“董等人用CdTe量子点替代传统的分子信标作为目标分子的识别体，与GO纳米表面具有极强的相互作用，可用于设计高灵敏性、高选择性的荧光猝灭DNA检测体系”，并说明“相较于传统的分子信标，GO的强烈荧光猝灭性可有效降低量子点的荧光强度，从而达到降低背景信号的目的”。该项目提出的多组分miRNA灵敏检测方法被加拿大皇家科学院院士X.ChrisLe教授在Chem.Rev.113,2812(2013)上给予高度评价。对发现点3的评价：代表论文5被Bioconjug.Chem.主编Rotello教授在Chem.Soc.Rev.44,4264(2015)引用说明“凝集素功能化纳米粒子是细胞表面传感的强有力工具”，并被Nat.China作为研究亮点介绍。该项目提出的糖基原位检测方法被MIT的Strano教授在Acc.Chem.Res.47,979(2014)评价称“鞠组做出了该领域的奠基性工作”。该项目提出的细胞毒效应研究与电化学药敏检测新原理被英国纳米技术研究所在其网页以《中国人用纳米将活的肿瘤细胞粘在电极上》为题评论：“南京大学的研究者创建了一个生物相容材料，可以粘住活的肿瘤细胞，可使研究人员开始抗癌药物对肿瘤细胞作用的电化学研究，为提取肿瘤细胞对不同化学信号的响应提供了新手段”。美国国家癌症研究中心以《金纳粒子糊粘住肿瘤细胞进行研究》为题，在其网站上作了类似报道与评论。提出的以单细胞纳米级高度变化为指标的细胞活性监测新方法被Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.110,9249(2013)引用进行数据分析和讨论。Chem.Rev.116,561(2016)对代表论文6进行了整段附图介绍，评价所提出的方法可以“灵敏地原位追踪活细胞内的端粒酶活性，并可用于区分肿瘤和正常细胞”。Chem.Soc.Rev.44,2963(2015)附图大段引用代表论文6，指出“与当前端粒酶活性分析主要使用细胞提取液不同，鞠课题组专注于发展原位策略”，评价该项目工作“具有优异的性能，并且可评估不同细胞的端粒酶活性”。对发现点4的评价：代表论文7被SCI他引100余次。Nat.Methods13,263(2016)引用其说明当前可激活型光敏剂的设计策略。Chem.Rev.117,2785(2017)引用该论文对pH激活光敏剂进行了大段附图报道，评价构建的光敏剂“在酸性条件下具有高的单线态氧量子产率，在生理pH下可被彻底猝灭”；同时评价包裹光敏剂的纳米粒子可进行“高效、无副作用的活体PDT治疗”。MicrochimicaActa主编、AngewandteChemie编委Wolfbeis教授在Chem.Soc.Rev.44,4743(2015)中详细介绍代表论文8，评价该论文“报道了一种多功能纳米胶束，可以实现肿瘤识别和精确靶向的近红外诱导肿瘤治疗”。谭蔚泓院士团队在Angew.Chem.Int.Ed.55,5477(2016)中引用代表论文8解释肿瘤细胞在光动力治疗后的凋亡现象。陈小元教授在Adv.Mater.29,1606857(2017)大段附图介绍代表论文7和8等3篇本项目工作，评价基于氮杂氟硼二吡咯结构的诊疗纳米系统“为灵敏的荧光生物成像和肿瘤靶向PDT提供了一个新的范例”。Adv.Mater.29,1604789(2017)四次引用代表论文7和8等3篇工作进行纳米探针性质对比，解释实验设计原理和现象。Nat.Rev.Cancer8,329(2008)和Transfusion49,2016(2009)分别2次大段引用CEA逆转录-PCR定量的工作，说明该工作对癌转移研究的贡献，指出“RT-PCR成功用于肿瘤病人CTC测定”，“灵敏检测使人们认识到外科手术导致CTC增加，是胃肠癌转移复发的诱因”。代表性论文专著目录：1.Reagentlessglucosebiosensorbasedondirectelectrontransferofglucoseoxidaseimmobilizedoncolloidalgoldmodifiedcarbonpasteelectrode/Biosens.Bioelectron/刘松琴,鞠熀先/2003年19卷177-183页/2003.7.112.Aggregationofindividualsensingunitsforsignalaccumulation:conversionofliquid-phasecolorimetricassayintoenhancedsurface-tetheredelectrochemicalanalysis/J.Am.Chem.Soc./韦天香，董婷婷，王兆寅,包建春,屠闻文,戴志晖/2015年137卷8880-8883页/2015.7.63.ElectrogeneratedchemiluminescencefromaCdSenanocrystalfilmanditssensingapplicationinaqueoussolution/Anal.Chem./邹桂征,鞠熀先/2004年76卷6871-6876页/2004.10.284.Fluorescenceresonanceenergytransferbetweenquantumdotsandgrapheneoxideforsensingbiomolecules/Anal.Chem./董海峰,高文超,严枫,纪晗旭,鞠熀先/2010年82卷5511-551