多囊肾的研究进展概述

多囊肾的研究进展文晓刚ABCDEF概念内容提要病因病理生理临床表现诊断治疗G预防多囊肾(polycystickidney)Potter综合征、Perlmann综合征、先天性肾囊肿瘤病、囊胞肾、多囊病等。我国1941年由朱宪彝首先报道，本病临床并不少见。肾脏的皮质和髓质出现多个囊肿的一种遗传性肾脏疾病。除累及肾脏外,还引起肝、胰囊肿，心瓣膜病，结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变，最终导致终末期肾脏病(ESRD)。概念病因本病确切的病因尚不清楚。90%以上患者的异常基因位于16号染色体的短臂，称为多囊肾1基因；另有不到10%患者的异常基因位于4号染色体的短臂，称为多囊肾2基因。多囊肾的三个显著特征:肾小球囊内上皮细胞异常增殖，处于一种成熟不完全或重发育状态，高度提示为细胞的发育成熟调控出现障碍。上皮细胞转运异常，与细胞转运密切相关的Na-K-ATP酶的组合、分布及活性表达的改变；细胞信号传导异常以及离子转运通道的变化。细胞外基质异常增生。目前许多研究已证明:这些异常均有与细胞生长有关的活性因子的参与。但关键的异常环节和途径尚未明了。总之，因基因缺陷而导致的细胞生长改变和间质形成异常，为本病的重要发病机制之一。常染色体显性遗传型，又称成人型多囊肾，此型一般到成年才出现症状；常染色体隐性遗传型，又称婴儿型多囊肾，此型一般在婴儿即表现明显。分型遗传概率1.男女发病的几率相等；2.父母有一方患病，子女有50%获得囊肿基因而发病，如父母均患此病，子女发病率增加到75%；3.不患病的子女不携带囊肿基因，其下代(孙代)也不会发病，即不会隔代遗传。真正不经父母遗传而由基因突变而发病的情况极少见。囊肿起源囊肿起源于肾小管，其囊肿液的性质随起源部位不同而不同。起源于近端小管，囊肿液内成分如Na+、K+、CI-、H+、肌酐、尿素等与血浆内相似；起源于远端小管，则囊肿液内Na+、K+浓度较低，CI-、H+、肌酐、尿素浓度较高。病理肉眼肾脏明显增大，表面可见大小不等、圆形、半圆形泡状的突起，张力很高，棕红色,切面可见大小不等的囊腔。上皮：囊肿有扁平立方上皮被覆。内腔：有黄色透明或血性液体,可见胶冻物质及脓性渗出物。出血或合并感染时可为巧克力色。囊肿间：有压迫萎缩的肾实质及炎性肉芽组织和瘢痕组织,周围炎症细胞浸润，正常肾组织结构消失。镜检共同的病理生理过程:1.细胞增殖和凋亡异常；2.液体分泌增加；3.细胞外基质重塑及间质纤维化。病理生理多囊肾的发病与细胞中存在多条信号转导通路的异常改变有关。通路之间相互影响，形成一个庞大的信号转导网络，共同对囊泡上皮细胞的增殖、生长、分化、凋亡及分泌等各方面造成影响，最终导致多囊肾的发生和进展。本病患者幼时肾大小形态正常或略大，随年龄增长囊肿数目及大小逐渐地增多和增大，多数病例到40～50岁时肾体积增长到相当程度才出现症状。主要表现为两侧肾肿大、肾区疼痛、血尿及高血压等。1.肾肿大两侧肾病变进展不对称，大小有差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较硬。临床表现2.肾区疼痛常为腰背部压迫感或钝痛，也有剧痛，有时为腹痛。疼痛可因体力活动、行走时间过长、久坐等而加剧，卧床后可减轻。肾内出血、结石移动或感染也是突发剧痛的原因。3.出血:30%-50%的多囊肾患者有肉眼血尿或镜下血尿。多为自发性，也可发生于剧烈运功或创伤后。原因有囊肿壁血管破裂，结石、感染或癌变等。研究发现，血尿的发生频率与高血压程度、囊肿的大小，肾功能恶化速度成正比，一般血尿均有自限性。4.贫血:进展至ESRD阶段，贫血出现晚且程度轻。另有5%患者因缺血刺激肾间质细胞生成素增加而引起红细胞增多症。5.结石:20%多囊肾患者合并肾结石。6.蛋白尿:见于14%-34%的非尿毒症患者，在合并ESRD患者中达80%，男性多于女性。7.高血压:为多囊肾的常见表现，在ESRD患者中高达80%。在血清肌酐未增高之前，约半数出现高血压，这与囊肿压迫周围组织，激活RAAS系统有关。近10年来，GrahamPC、TorreV和ChapmanAB等都证实本病肾内正常组织、囊肿邻近间质及囊肿上皮细胞肾素颗粒增多，并有肾素分泌增加。这些对囊肿增长和高血压的发生密切相关。换言之，出现高血压者囊肿增长较快，可直接影响预后。8.肾功能不全为多囊肾的主要死亡原因。个别病例在青少年期即出现肾衰竭，一般40岁之前很少有肾功能减退，70岁时约半数仍保持正常肾功能，但合并有高血压者发展到肾衰竭的过程大大缩短，也有个别患者80岁仍能保持正常肾脏功能。从肾功能受损发展到ESRD的时间约为10年，其中存在较大的个体差异。1.多房性囊性肾细胞癌；2.重度肾积水伴结石；3.不孕不育症；4.多囊肝、多囊胰；5.感染等；并发症多囊肾是一类遗传性的肾病，其发病和发展也有一定的规律，多囊肾的分期有如下规律:1.发生期此病为遗传性疾病，一般出生即有囊肿，只是较小，不易查出，20岁以前一般不易发现，但家族中如有多囊肾病例，应早期检查，以及早观测到囊肿的生长状况。注意保养。分期2.成长期患者在30～40岁，囊肿将有一较快的生长，医学上把这一时期称为成长期。成长期应加强观测，西医对这一时期的治疗没有任何办法，只是对症处理，如高血压等，这显得很被动。在这一时期仍应积极的治疗，治疗的目的在于通过运用有较强活血化瘀作用的中药，使囊肿不再生长或延缓囊肿的生长速度，达到延长患者寿命的作用，也可以说这是中药活血化瘀延缓囊肿生长的关键时期。3.肿大期患者进入40岁以后，囊肿会有进一步的生长肿大，当囊肿超过4cm以后，到囊肿溃破前，称为肿大期。随着囊肿的扩大会出现较多的临床症状，如腰痛、蛋白尿、血尿、血压升高等，这时应当密切观测，在治疗上，这一时期是中西结合治疗的关键时期。可采用中药活血化瘀排毒泄浊，通过去除危害肾功能的囊液达到保护肾功能的目的。4.破溃期如囊肿持续生长，在一些外因的作用下，会出现破溃，破溃之后就应该立即住院进行治疗了，积极控制感染，防止败血症和肾功能急性恶化，以利于其他对症处理。5.尿毒症期针对尿毒症治疗，保护肾功能，晚期行腹膜透析术或血液透析。1.体格检查可触及一侧或双侧肾脏，呈结节状。伴感染时有压痛。50%患者腰围增大。2.尿常规早期无异常，中晚期时有镜下血尿，部分患者出现蛋白尿。伴结石和感染时有白细胞和脓细胞。检查3.尿渗透压测定病变早期仅几个囊肿时，就可出现肾浓缩功能受损表现，提示该变化不完全与肾结构破坏相关，可能与肾脏对抗利尿激素反应不良有关。肾浓缩功能下降先于肾小球滤过率降低。4.血肌酐随肾代偿能力的丧失呈进行性升高。肌酐清除率为较敏感的指标。5.KUB平片显示肾影增大，外形不规则。6.IVP显示肾盂肾盏受压变形征象，肾盂肾盏形态奇特呈蜘蛛状，肾盏扁平而宽，盏颈拉长变细，常呈弯曲状。多囊肾压迹7.B超显示双肾有为数众多之暗区。8.CT显示双肾增大，肾脏实质内满布大小不等圆形或类圆形囊性低密度影,呈蜂窝状,囊壁菲薄,部分融合,部分呈分叶状突出于肾脏轮廓之外。囊内出血而表现为局部囊腔内高密度影。囊壁的钙化则一般认为与出血感染有关,肾钙化程度与肾衰程度紧密相关。9.SPECT肾动态显像能准确测定出肾GFR和肾脏综合清除能力等指标。10.基因检查限制性片段长度多态性分析(RFLP)、微卫星DNA分析、聚合酶链反应、基因表达谱芯片分析等。成人型多囊肾的诊断标准可分为主要诊断依据和辅助诊断依据。1.主要诊断依据①肾皮质、髓质布满无数大小不等的液性囊肿；②明确的常染色体显性遗传性多囊肾家族史；③基因连锁分析呈阳性结果。2.辅助诊断依据①多囊肝；②肾功能不全；③胰腺或脾脏囊肿；④心脏瓣膜异常；⑤颅内动脉瘤；⑥腹部疝。诊断目前尚无任何方法可以阻止疾病的发展。早期发现，防止并发症的发生与发展，及时正确地治疗已出现的并发症至关重要。1.一般治疗一般情况下，病人检查出多囊肾后，首先要保持乐观的心态，如果尚未对病人正常生活造成影响的，平时需注意不要或少吃过咸、辣等刺激性的食物，作息时间要规律，情绪要平稳乐观；如果对病人正常生活造成影响的，应及早治疗，否则任其发展到肾功能衰竭尿毒症，为时已晚。治疗2.囊肿去顶减压术此手术减轻了囊肿对肾实质的压迫，保护了大多数剩余肾单位免遭挤压和进一步损害，使肾缺血状况有所改善，部分肾功能单位得到恢复，延缓了疾病的发展。手术成功的关键是尽可能早施行手术，囊肿减压必须彻底，不放弃小囊肿和深层囊肿的减压。双侧均应手术，一般双侧手术的间隔时间为半年以上。晚期病例如已有肾功能损害处于氮质血症、尿毒症期，不论是否合并有高血压，减压治疗已无意义，手术打击反可加重病情。根据患者肾囊肿的数量、位置、大小等特点选择合适的手术方式。腹腔镜多囊肾多囊去顶减压术减轻疼痛、解除压迫。也可采用超声引导穿刺硬化治疗。合并下列情况要切除肾脏:不能耐受的疼痛;不能控制的尿路感染或囊肿感染；巨大肾脏所致压迫症状严重；反复血尿、严重肾结石、恶性肿瘤可能等；肾移植是中晚期多囊肾最有效的治疗方法。多囊肾的肾移植生存率与其他原因而施术者相仿，但因同时伴发的疾病，增加了术后处理的困难，影响移植效果。3.中药治疗目前中医在治疗多囊肾方面采取保守治疗（服用中药），效果甚好。中医采用整体观念和辨证论治，认为多囊肾是外因和内因共同作用的结果，通过梯级导流，逐步让囊肿液体排出，达到使囊肿逐步缩小的目的。虽然目前中医也不能攻克基因问题，但是保守治疗的效果是西医无法比拟的，并且基本无毒副作用，不易复发。4.透析治疗肾脏的代偿功能被耗竭后,会在很短的几年里进展ESRD，延缓疾病的自然病程,应行透析治疗，首选血液透析。5.血尿的治疗出现血尿时，除尽快明确原因给予治疗外，应减少活动或卧床休息。已透析或即将透析患者，如反复发生严重而无法控制的血尿，可考虑采用经导管肾动脉栓塞术。6.感染的治疗肾实质感染和囊肿内感染是本病主要并发症，一般以联合应用抗生素为原则。7.合并上尿路结石治疗根据结石部位及大小按尿路结石处理原则进行治疗。8.高血压治疗肾缺血和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，是发生高血压的主要原因，应依此选择降压药物。9.微化中药治疗用微化中药渗透疗法治疗先天性多囊肾，而不采用外科手术治疗方法，原因是，即使是采用手术（去顶减压手术，或抽液固化手术）把大的囊肿压迫肾实质的问题暂时解决，但总不能解决大囊肿去除后所导致的小囊肿因压力减低反而会快速增大的问题。手术疗法仅是权宜之计，带有局限性。10.基因治疗研究人类TMEM130蛋白的功能与人类多囊肾病相关的基因都已经被克隆和进行了序列分析，但目前人类多囊肾病发病的分子机制并没有得到详细的阐明。1.预防感冒患有多囊肾疾病的肾病病人内心是非常痛苦的，因为同别的肾病不一样，多囊肾是一种终身性的遗传疾病，需一辈子伴随，即便是格外注意、家人的体贴照顾再多，仍阻挡不了囊肿继续肿大的客观现实。此时，如患感冒，尤其是反复感冒就会使得多囊肾病人的肾损害加重一分，起到雪上加霜的恶化作用，更会加速肾功能损伤的进展。预防2.控制好饮食多囊肾患者的合理饮食对控制肾功能恶化非常重要。采用低盐饮食每天2～3克食用盐为宜，少吃含钾、磷饮食，要低蛋白、低脂肪饮食，多吃富含维生素与植物粗纤维饮食，保持大便通畅。3.预防外伤多囊肾的囊肿不断肿大，将会导致囊肿的囊内压不断增高，迫使患者的双肾也不断增大，腹腔内压加大。此时任何一点轻微的外伤，如扭伤，碰伤，跌伤等就会加大腹腔内压或外伤外力直接对肿大囊肿的冲击，促使具有高内压的囊肿破裂、出血，很易诱发感染。4.控制好血压绝大多数的多囊肾患者在肾功能受损之前就会出现高血压，我们称其多囊肾已经发病。高血压的出现就会加速肾功能的损害，同时高血压也会对心、脑血管产生损伤，会有多囊肾伴有脑血管瘤破裂出血造成中风等的严重并发症，故控制好血压对延缓肾功能恶化速度，防止并发症至关重要。概念（遗传性疾病)病因（尚不十分清楚，基因缺陷)病理生理（多条信号转导通路的异常改变）临床表现（8点:肾肿大、疼痛、出血、贫血、结石、蛋白尿、高血压、肾功能不全）分期（发生期、成长期、肿大期、破溃期、