疫苗的研制与使用-陈海平

国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的研制及使用中国生物技术股份有限公司医学事务部陈海平国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康第一部分：疫苗的分类及使用第二部分：疫苗的质量和监管状况第三部分：疫苗的不良反应第四部分：疫苗的接种禁忌内容国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康第一部分：疫苗的分类及使用第二部分：疫苗的质量控制第三部分：疫苗的不良反应第四部分：疫苗接种的禁忌内容国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的适用人群接种人群：健康人大部分是儿童国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的分类细菌类疫苗：由细菌、螺旋体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等灭活疫苗：霍乱菌体疫苗、钩端螺旋体疫苗等亚单位疫苗：脑膜炎球菌多糖疫苗、伤寒Vi多糖疫苗等重组DNA疫苗：重组疟疾疫苗、重组幽门螺杆菌疫苗等国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的分类病毒类疫苗：由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制备而成，包括：减毒活疫苗：乙型脑炎减毒疫苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、OPV等灭活疫苗：乙型脑炎灭活疫苗、出血热疫苗、狂犬疫苗等亚单位疫苗：重组乙肝疫苗等重组DNA疫苗：重组乙肝疫苗等国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗流通过程的分类第一类疫苗，是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，包括国家免疫规划确定的疫苗，省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗，以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。国药中生CNBG关爱生命呵护健康197820022007卡介苗脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗5614卡介苗脊髓灰质炎疫苗百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗乙肝疫苗卡介苗脊髓灰质炎疫苗无细胞百白破疫苗白破疫苗麻疹疫苗乙肝疫苗麻腮风疫苗乙脑疫苗A群流脑疫苗A+C群流脑疫苗甲肝疫苗出血热疫苗*炭疽疫苗*钩体疫苗*随着国家扩大免疫规划，一二类苗品种的变化国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康关于二类替代一类苗的问题合理的替代：IPV替代OPV：建议免疫程序是2+1，有些地方为3剂次的IPV。DPTa的替代：3价苗、4联苗和5联苗。存有疑问的替代：流脑A+C多糖疫苗、7价肺炎疫苗国药中生CNBG关爱生命呵护健康7价和13价肺炎球菌疫苗在各地覆盖血清型23价肺炎血清型覆盖率85-90%国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康第一部分：疫苗的分类及使用第二部分：疫苗的质量和监管状况第三部分：疫苗的不良反应第四部分：疫苗接种的禁忌内容国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————疫苗质量标准与国际水平的比较（1）总体情况：我国在1951年才产生第一部生物制品技术法规，与美国政府对疫苗的技术监管相比，两者之间相差了50年。但是，在我国政府和疫苗制造行业的共同努力下，尤其是经过近20年的快速发展，如今，我国疫苗质量标准与国外的差距已大大缩小，在安全性和有效性的原则性要求上几乎没有差异，某些指标甚至高于国外水平。国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————疫苗质量标准与国际水平的比较（2）品种收载情况及比较范围:《中国药典》2010年版三部收载的疫苗品种48个，含27个病毒疫苗和21个细菌疫苗，其中大部分疫苗同时在WHOTRS和现行版《欧洲药典》收载。标准比较的整体情况:各疫苗制品检定项目在《中国药典》2010年版三部、WHOTRS和《欧洲药典》中几乎没有区别，存在的差异是有关检测项目在原液、半成品和成品的分布不完全一致。国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————疫苗质量标准与国际水平的比较（3）安全性检测项目方面，包括无菌检查、热原检查、毒性试验、异常毒性试验、残留试剂，《中国药典》（2010版三部）与WHOTRS和《欧洲药典》要求相同。《欧洲药典》对成品异常毒性试验一般没有要求《中国药典》对多糖疫苗细菌内毒素限度或热原检查的要求优于《欧洲药典》，对狂犬疫苗细菌内毒素检查的限度要求低于《欧洲药典》残留试剂的要求方面，《中国药典》对纯化病毒性疫苗（甲肝、乙肝、流感）的灭活剂（游离甲醛）残留量限度要求优于《欧洲药典》；《中国药典》对生产过程使用抗生素的疫苗制品在成品检定中规定抗生素残留量要求，WHO和《欧洲药典》目前尚无具体要求。国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————疫苗质量标准与国际水平的比较（4）标准比较的整体情况有效性检查项目，包括病毒滴度、效价、抗原含量测定《中国药典》除风疹减毒活疫苗滴度要求略优于WHOTRS和《欧洲药典》的要求、脊髓灰质炎减毒活疫苗滴度要求略低于WHOTRS和欧洲药典的要求外，其他疫苗成品病毒滴度、效价方面要求相同。在抗原含量要求上，《中国药典》对疫苗成品抗原含量的要求优于WHOTRS和《欧洲药典》的要求。国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————疫苗质量标准与国际水平的比较（5）病毒性疫苗杂质规定方面的差异最大差异在于狂犬疫苗宿主细胞DNA残留量的限度要求。《中国药典》的规定远远优于现行WHOTRS和《欧洲药典》的要求；《中国药典》流感疫苗卵清蛋白含量要求优于WHOTRS和《欧洲药典》要求；《中国药典》对宿主细胞蛋白残留有相应规定，目前WHOTRS和《欧洲药典》尚无具体要求。国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————疫苗质量标准与国际水平的比较（6）细菌性疫苗杂质规定方面的差异《中国药典》新增A群C群脑膜炎多糖疫苗蛋白质、核酸残留略优于《欧洲药典》要求；吸附百白破联合疫苗中白喉、破伤风类毒素抗原纯度优于WHO和《欧洲药典》的要求；WHO和《欧洲药典》对流感嗜血杆菌结合疫苗游离载体蛋白含量限度均有要求，现行版《中国药典》尚无要求。中国疫苗的质量标准与国际水平一致国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————药监当局的监管疫苗监管体系涵盖国家监管体系上市许可工作上市后监管包括接种后不良反应监测批签发实验室管理对生产场所和分销渠道的监管检查临床试验的授权与监督国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————监管的组织架构和对疫苗的监管疫苗研制生产运输与储存使用与反馈疫苗监管体系药品行政垂直监管组织体系国药中生CNBG关爱生命呵护健康中国疫苗的质量与监管状况————疫苗监管的相关法规•药品非临床研究质量管理规范管理GLP•药品临床研究质量管理规范管理GCP•药品注册管理办法•各种指南疫苗研制•药品生产与质量管理规范•中国药典•质量风险管理生产•疫苗流通和预防接种管理条例•疫苗储存和运输管理规范•药品经营质量管理规范运输与储存•预防接种工作规范•预防接种异常反应鉴定办法•全国疑似预防接种异常反应监测方案使用与反馈国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康第一部分：疫苗的分类及使用第二部分：疫苗的质量控制第三部分：疫苗的不良反应第四部分：疫苗接种的禁忌内容国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应预防接种异常反应的几个定义：1.《疫苗流通和预防接种管理条例》预防接种异常反应：是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害、相关各方均无过错的药品不良反应。2.疑似预防接种异常反应（AdverseEventFollowingImmunization，简称AEFI）是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。3.药品不良反应：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应目前对接种疫苗后反应使用的名称和定义较为混乱:-疫苗接种不良事件-疫苗接种不良反应-疫苗接种异常反应实际上以上三者在外延上存在明显差异，在内涵之间也有相互重叠交叉。国药中生CNBG关爱生命呵护健康异常反应不良反应不良事件国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康条例规定下列情况不属于异常反应：1.因疫苗本身接种后一般反应。2.因疫苗质量不合格给受种者造成的损害。3.因接种单位违反预防接种工作规范，免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害。4.受种者在接种时，正处某种疫苗的潜伏期或前驱期，接种后偶合发病。5.受种者有疫苗说明书规定的禁忌，在接种前种者或其监护人未如实提供受种者健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病复发或者病情加重。6.因心理因素发生的个体或群体心因性反应。疫苗的不良反应国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应疫苗安全性的临床研究：•Ⅰ期～Ⅲ期的临床安全性研究•Ⅳ期临床研究的内容---大规模人群的接种安全性观察•通过主动监测，收集异常反应种类和发生率疫苗上市后的安全性监测：•通过预防接种不良反应的监测，收集不良反应病例，提高疫苗质量。国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康对疫苗安全性的研究，在美国医学研究院的赞助下，进行深入研究。有两篇颇具深度的综述回顾了1991和1994年发表的有关安全性资料，总结了现有的文献报告、论文和安全性问题。该报告指出确有一些罕见的病例由接种疫苗引起，如接种后的过敏反应。综述者发现有足够的资料确定疫苗接种与血小板减少症、VAPP有关，但否定了接种是婴儿猝死综合症（SIDS）的原因。疫苗的不良反应国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康通过对DPT疫苗、DT和TT疫苗安全性监测，发现DPT疫苗发热、硬结和无菌性化脓的反应显著的高于后2种疫苗，确定DPT的百日咳菌是造成反应的主要原因。因此通过对百日咳菌抗原的改进，分离有效的组份抗原，制备成无细胞DPT，可降低不良反应的发生率。疫苗的不良反应国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应--不良反应的因素1.活疫苗的的剩余毒力2.病原微生物固在成份3.病原微生物特有的生物学活性物质4.病原微生物产生的变异5.疫苗的成份：纯度、均匀度、附加物6.机体因素：过敏体质、痉挛性体质、免疫功能不全或免疫障碍等。7.其它因素国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应—基础发生率至今生产的生物制品或药品没有一种是百分之百的安全和百分之百的有效。出于安全原因对一种疫苗所作的改进越多，它的效果则更有可能减弱。疫苗制造商在生产产品时尽可能根据现有技术保障其安全性和有效性。尽管如此，一些非常罕见的与疫苗相关的不良反应事件时有发生。国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应—基础发生率疫苗反应可被划分为“常见”和“罕见”。绝大多数疫苗反应系为“常见”、轻微、不需治疗、并不造成长期结果。较严重的反应非常罕见——通常可进行充分的预测(尽管发生率极低)。国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应—基础发生率常见、轻度疫苗反应发生率一种疫苗的目的是通过调动疫苗接受者的免疫系统对这种疫苗的反应而产生免疫力。不应对疫苗接种产生某些轻型副作用感到意外。局部反应、发烧和全身性症状可作为部分正常免疫反应。此外，某些疫苗成份(例如作为佐剂的铝、抗生素或防腐剂)也可产生反应。国药中生CNBG关爱生命呵护健康关爱生命呵护健康疫苗的不良反应—基础发生率表1：常见轻度疫苗反应和治疗一览表（注：由于这些症状属于在正常儿童期单独发生的部分症状，因疫苗接种所致的发生率较低）疫苗局部反应（疼痛、肿胀、发红）发烧烦躁、不适和非特异性症状卡介苗常见乙型流感嗜血杆菌5-15%2-10%乙型肝炎成人接近30%儿童接近5%1-6%麻疹/麻腮风接近10%接近5%接近5%口服脊灰疫苗（OPV)没有少于1%少于1%破伤风/白喉、破伤风接近10%接近10%接近25%百白破三联疫苗接近50%接近50%接近60%国药中生CNBG关爱生命呵护健