基因个体化治疗

个体化药学服务与基因相关概念人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划,2003年完成。̶识别人类基因组的所有大约3万个DNA̶测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列个体化用药—主要潮流，大势所趋•WHO：2000年提出，21世纪步入“3P”时代—预防（preventive），预测（predictable)和个体化（personal）•美国FDA：2006全美3600万份用药记录中，880万份（24.3%）使用了说明书中有基因组生物标记信息的药物。•FDA：2013.12，已经批准超过200个需要患者基因信息指导才能准确治疗的药物，涉及约40%的患者。•三甲评审标准要求：进行个体化给药方案的研究与监测Wewouldn’tthinkofbuyingshoesinasinglesize我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋Sowhyshouldwebesatisfiedwithone-size-fits-allmedicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？•据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。•目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。•药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。个体化药学临床应用的意义降低医疗事故发生率缩短平均住院日提高医院收入为临床用药提供更精确的指导（精准剂量,减少不良反应，药物相互作用等）疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群基因?环境?药物不良反应药物效应•据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。•目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。•药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。药物有效率三环类抗抑郁药50-80%阻滞药65-85%ACE抑制药70-90%5-HT1抑制药55-80%HMGCoA还原酶抑制药70-90%干扰素30-70%抗恶性肿瘤药30-80%药物剂量（mg）氯氮卓15-60氯氮平25-600奥氮平5-20普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200卡托普利6.25-25奈法唑酮50-300缬沙坦80-320维拉帕米80-480利血平0.125-1相关药物的剂量范围各类常用药物的有效率•0%•10%•20%•30%•40%•50%•60%•70%•80%•90%•100%基因环境因素•II糖尿病•乳腺癌•男性心肌梗死•原发性高血压病•冠心病•I糖尿病•苯妥英•锂•水扬酸•异戊巴比妥•双香豆素•阿司匹林•安替匹林•保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用新的医学模式:个体化治疗（PersonalizedTherapy）根据分子诊断提出治疗方案诊断分子诊断-预测反应治疗理想反应药理学+基因组学基因是载有特定生物遗传信息的DNA分子片断，人类基因包括两大区域:1.编码区(占5%);2.侧翼序列•DNA分子是由腺嘌呤（A）、胞嘧啶(C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T，DNA专有）和尿嘧啶（U，RNA专有）碱基排列组成,每个人都存在差异，将其称为多态性。人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNP，它意味着个人间最小的遗传差异。A:腺嘌呤T:胸嘧啶G:鸟嘌呤C:胞嘧啶CGTTCTCTATTAACA……GCAAGAGATAATTGT……CGTGCTCTATTAACA……GCACGAGATAATTGT……10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430CT(Arg144Cys)Cys单核苷酸多态性（SNP）导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变野生型突变型18变态反应药动学代谢吸收、分布、排泄药效学靶向结合作用免疫系统毒副作用治疗作用药物耐受药物代谢酶药物转运蛋白药物靶蛋白、受体人类白血球抗原药物作用基因与药物作用的关系原理基因蛋白合成举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19其基因最主要的两个突变位点CYP2C19*2:第5外显子681位G→ACYP2C19*3:第4外显子636位G→A产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性CYP2C19酶，降低对丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，发生毒副反应...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...A/A野生型纯合子单核苷酸多态性形成三种基因型和表型XXXA/a野生型杂合子a/a突变纯合子高活性中活性低活性GCCCACCTCGCCCGCCTC甲病人乙病人WildtypeMutationWildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450相同的剂量不同的血浆浓度吸收-慢-快受体-缺失-丰富代谢-慢速-中等-快速-超快速排泄-缓慢-正常药物体内过程)吸收药物代谢酶药物转运分布药物转运代谢药物代谢酶排泄药物转运•CYP450主要存在于肝微粒体中,它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系。•CYP450酶系的基因主要有•CYP1,CYP2,CYP3三家族,•有以下几种重要•的P450酶:CYP1A2、•CYP2A6、CYP2C9、•CYP2C19、CYP2D6、•CYP2E1、CYP3A4。根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量3839PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均剂量关于CYP2D6的表型判断举例：关于CYP2D6的表型判断，CYP2D6属于细胞色素P450酶常见药物代谢酶基因型及表型判断Β1受体基因突变药物计量调整Β1受体野生纯合子高敏感性美托洛尔25mg/次，bid100%阿替洛尔50mg/次，qd100%比索洛尔5mg/次，qd100%杂合子中度敏感性美托洛尔25mg/次，bid150%阿替洛尔50mg/次，qd150%比索洛尔5mg/次，qd150%突变纯合子低敏感性美托洛尔25mg/次，bid建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，qd建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，qd建议改用其他药物26美托洛尔，根据CYP2D6基因调整剂量CYP2D6(Genotype)美托洛尔剂量调整原则PM弱代谢型1.心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少75%剂量。2.其他适应症，警惕不良事件，如心动过缓、四肢冰冷。或换药，用阿替洛尔或比索洛尔。IM中间代谢型1.心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少50%剂量。2.其他适应症，警惕不良事件，如心动过缓、四肢冰冷。或换药，用阿替洛尔或比索洛尔。UM超快代谢型1.心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或在评估疗效和副作用的前提下，可将剂量滴定到正常剂量的250%。2.其他适应症，换药，用阿替洛尔或比索洛尔。或在评估疗效和副作用的前提下，可将剂量滴定到正常剂量的250%。项目类别检测基因相关药物检测意义高血脂用药基因检测有机阴离子转运蛋白基因(SLCO1B1)、ABCB1他汀类降脂药基因突变者降低总胆固醇作用显著减弱。硝酸甘油用药基因检测ALDH2硝酸甘油基因突变导致硝酸甘油难以发挥有效作用。故基因有缺陷的患者，不能完全把硝酸甘油片当作救命之举。另外酒精的代谢能力也与该基因息息相关。高血脂药物及硝酸甘油项目类别检测基因相关药物检测意义雌激素代谢酶SULT1A1磺基转移酶雌醇类药物该基因确实导致雌激素在卵巢等靶器官暴露值升高造成癌变。儿童智商基因DIO2突变儿童应补充T4基因确实可造成智商低下，切8岁后无法治愈。雌激素与儿童智商相关基因【英国《每日邮报》网站3月23日报道】科学家发现了一种会增加儿童智商低下风险的基因。这个发现意味着，在新生儿出生后不久对其进行一项基因检测，可能会有助于发现存在上述问题的婴儿，甚至为应对这一问题确定治疗方案做好准备。科学家认识到，如果7岁以下儿童在体内出现一种常见基因变异体的同时，甲状腺激素水平也出现下降，那么他们的智商变得异常低下的可能性将为其他儿童的4倍。每年约有4%的新生儿带有这种基因，而且体内的甲状腺激素水平较低。给这些儿童服用含有甲状腺激素的药片，或许可以帮助其大脑正常发育并达到正常水平的智商。每年将会有3万名儿童因此受益。这项新研究的关注重点是与细胞内甲状腺激素的产生有关的Ⅱ型脱碘酶。研究人员此前已将这种酶的基因突变与包括糖尿病和高血压在内的其他健康问题联系在一起。在上述新研究中，加的夫大学和布里斯托尔大学的科学家对3123名7岁以下儿童的基因数据进行了分析。这些儿童也接受了智商测试。体内甲状腺激素水平较低且存在Ⅱ型脱碘酶变异体的那些儿童，智商低于85的可能性是其他儿童的4倍。而仅存在甲状腺激素水平较低问题的儿童不会面临更多智商低下的风险。加的夫大学的皮特·泰勒博士说：“如果其他研究证实了我们的科研成果，那么，除了常规的新生儿甲状腺激素筛查外，同时进行针对这种基因变异体的测试，将有助于识别出今后最有可能变得智商低下的那些儿童。”相关研究结果是在于利物浦召开的英国内分泌协会大会上发布的。儿童DIO2基因突变导致智商低下的研究在上述新研究中，加的夫大学和布里斯托尔大学的科学家对3123名7岁以下儿童的基因数据进行了分析。这些儿童也接受了智商测试。体内甲状腺激素水平较低且存在Ⅱ型脱碘酶变异体的那些儿童，智商低于85的可能性是其他儿童的4倍。而仅存在甲状腺激素水平较低问题的儿童不会面临更多智商低下的风险。加的夫大学的皮特·泰勒博士说：“如果其他研究证实了我们的科研成果，那么，除了常规的新生儿甲状腺激素筛查外，同时进行针对这种基因变异体的测试，将有助于识别出今后最有可能变得智商低下的那些儿童。”相关研究结果是在于利物浦召开的英国内分泌协会大会上发布的。儿童DIO2基因突变导致智商低下的研究•本世纪，肿瘤的药物治疗取得了巨大成就。但肿瘤细胞的多药耐药性和肿瘤药物治疗的个体差异常造成肿瘤化疗的失败，且引起严重的毒副反应。•个体药物治疗的药效和毒性的差异在很大程度上受到遗传因素如药物代谢酶、药物转运蛋白和药物作用靶点等药物相关基因的遗传多态性的影响。•所以抗恶性肿瘤药临床有效率为30-80%肿瘤个体化治疗与基因检测根据病人的遗传特征,选择最有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进展甚至预防疾病的发生，实现最佳的医学治疗效果。在合适的时间(RightTime)给合适的病人(RightPatient)施行合适的治疗(RightTreatment),达到肿瘤个体化治疗肿瘤个体化治疗与基因检测•肿瘤个体化治疗包括靶向治疗和化疗两部分:•靶向治疗:通过实时定量、基因测序、FISH等技术检测肿瘤患者基因拷贝及基因突变信息，根据检测结果进行靶向治疗。•个体化化疗：通过实时定量、基因分型、mRNA定量等技术，检测患者肿瘤标本或血液标本的mRNA表达、DNA的SNP分型，确定患者对化疗药物的敏感性和毒性反应并确定化疗剂量。肿瘤个体化治疗与基因检测类型药物检测基因相关病症适用样本判断标准基因多态性检测卡铂（碳铂、