药物临床试验的常见问题

北京协和医院临床药理研究中心一、试验设计1.病程自限，轻症的适应证未设安慰剂对照例：治疗甲型H1N1流感的药物必须设阴性对照2.主要疗效指标可客观评定的适应证也强调必须双盲设计例：治疗肿瘤、感染的药物、溶栓药物、改善血象药物，降脂药物等不一定设盲II期：“……采取多种形式，包括随机盲法对照临床试验”III期：“……一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验”3.注射剂类药物临床试验一律执行双盲设计一次或少数几次给药评价的药物可采用第三方不盲的设计例：麻醉药、溶栓药多次给药评价的药物则不宜采用上述方法除注射剂类药物和安慰剂对照时可执行双盲设计外，和阳性药对照均不可能真正做到双盲4.注射剂类药物和阴性药物对照，设计长期多次给药，因为阴性药物组受试者只有弊而无利，违反伦理学原则。例：甲状旁腺激素（PTH）白介素-1（IL-1）拮抗剂有明确客观评价指标的药物可和口服给药的阳性药物对照，不设盲5.慢性病长期取安慰剂为对照药的试验中，未设置中止试验的标准应设置监测病情加重/恶化的检测项目，并制定中止试验的阈值6.片面强调双盲双模拟设计例：仿制的进口阳性对照药物的剂型难以模拟只适用于阳性对照药物能模拟的临床试验7.误解SFDA各期药物临床试验规定的病例数，忽略各种假设检验的统计学要求SFDA注册管理办法中各期药物临床试验病例数仅指安全性要求，而非统计学计算的结果，二者必须均满足8.安全性监测指标欠周SFDA临床研究批件中有关安全性监测的要求未关注局部用药试验中为排除严重的脏器损害或观察不良反应，未设相应的实验室检测指标认真阅读、充分理解、坚决执行“批件”的要求将受试者作为“完整人体”对待9.FAS的定义含糊（从所有随机化的受试者中，以最少和合理的方法剔除受试者后得出的）明确FAS的定义，所有随机化、用过一次试验药物、有过一次疗效评价记录、且未违反主要入选/排除标准的受试者二、试验药物1.双盲试验中，试验药和阳性对照药大包装一致，最小包装不一致；此不符合双盲的定义2.将阳性对照药装入试验药的容器，然后标签写上“xxx临床试验用药”此违反药品剂型及包装原则3.双盲试验的药物包装不规范双盲双模拟设计中阳性药和模拟剂分装成两瓶易错服正确措施应将每次服用的阳性药和模拟药分装为供每次用药的小包装双盲双模拟设计中，分装错误将二种阳性药和二种模拟剂分别分装在次服包装中应对措施为两人及以上仔细核对4.试验药物的管理接收、分发、回收（包括空包装）、退还/销毁记录不全，未执行双方同时签字设计四张记录表，每张记录表有双方签字项试验药物温度记录不全室内设专人记录，冰箱置自动记录仪三、数据管理1.大多数试验未设数据监查委员会（DMC）进行阶段/中期分析、评估疗效/安全性、决定修改方案、暂停/终止试验争取逐步推广设立DMC2.部分试验未举行盲态审核会，决定各分析集、不良事件和试验药物关系、安全性实验室监测异常指标的临床意义必须开盲态审核会四、试验文件1.门诊受试者大多未建医疗大病历，或在医疗大病历中无相应记录必须建大病历及行相关记录2.部分试验中缺乏原始记录表必须设置3.病例报告表未及时填写、缺项/漏填、错填、修改不规范，主要研究者（PI）未核查/签字必须规范填写、修改及核查（监查员、质控小组）五、伦理问题1.未严格安慰剂对照的设置标准（目标适应证尚无疗效确切的市售药物、疾病短期内不予治疗病情不会恶化、试验时间尽量缩短，安慰剂组样本适当缩小）必须严格按安慰剂对照设置标准办2.知情同意书试验风险避重就轻、阳性对照药的风险被遗漏或过于简单未明确告知何为安慰剂，进入安慰剂组的机率及风险未告知目标适应证除试验药物外的有效治疗措施试验过程不具体、未告知取生物样本频度及数量，有损伤的影像学检查频度及风险未强调受试者“无需任何理由”即可随时退出试验，以及“不会受到歧视和报复”“补偿”原则有意回避或含糊其词签署方式不规范上述问题必须按GCP要求做3.伦理委员会各单位对GCP的理解不一，执行保护受试者权益的尺度存在差异部分单位EC成员中缺乏几位真正掌握GCP又具较高学术水平的专家成员未经培训或培训不规范，成员未承担研究人员的伦理培训责任跟踪检查管理缺如或不足，大多仅限于严重不良事件的审查，年度审核极少，试验结果评估几乎未执行力争尽快设置社会伦理委员会，加强伦理委员会的自身建设六、管理机构1.相当部分“机构”主任仅挂名，既不了解药物临床试验技术和GCP的基本知识，也不具体参与管理部分机构的“机构办公室主任”也为挂名主任，具体由秘书负责及操作成员设置应符合SFDA有关要求2.部分“机构”成员中缺少医学专业者至少应有一名医学专业成员3.“机构”不审查/不有效审查试验药物、试验方案、试验小结表、试验总结，只由研究者单方面负责，甚至由申办者/CRO全程操作“机构”应设质控部门，主要研究者应尽职尽守4.多数“机构”未设质控人员应尽快设立5.档案管理不到位，空间不规范，部分资料丢失限时改进七、监查员1.部分项目无监查员不接受无监查员的项目2.部分监查员监查频度不够，主要关心试验进度。未针对受试者入选/排除标准和知情同意书签署的复核、CRF填写的核查、试验药物管理的监查、严重不良事件的报告等环节进行有效工作加强监查员培训八、伪造数据及签名1.I期试验的药代数据全部抄袭或编造交原始图谱2.II、III期试验编造病例资料查原始医疗记录，化验单、影像学资料溯源3.观察项目漏查时随意编造数据，包括插入假化验报告单化验单溯源4.不同申办者同一品种的试验数据相互套用不允许同时进行同一药物的二个申办者的产品的临床试验5.知情同意书代签（由研究者在未取得知情同意的情况下伪造受试者的签名）监查员/管理机构质控人员定期核查