贝伐珠单抗一线及维持PPT幻灯片课件

贝伐珠单抗在NSCLC中的应用仅供医学药学专业人士参考1声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2011-12-16.仅供医学药学专业人士参考2贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考NSCLC化疗的发展及现状瓶颈－个体化治疗－现实困境E1594标准化疗方案疗效相似仅以PS、不良反应等宽泛特征为指导新的细胞毒药物新的用法、疗程、剂型、剂量仍不够基因突变率有限取材、检测方法限制可选药物有限（EGFR-tki/Crizotinib）当前条件下绝大多数患者仍需化疗（EGFR野生型/靶向治疗失败..）如何提高传统化疗疗效？化疗基础上联合..仅供医学药学专业人士参考5VEGF出现于肿瘤早期并持续表达肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应1-4VEGF在肿瘤进展的过程中持续的表达2,5-7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGF多效蛋白持续VEGF表达61.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19905.Kim,etal.Nature1993;6.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;7.Ferrara,etal.NatMed2003仅供医学药学专业人士参考6对比传统治疗贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1-201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化1-3抑制新血管的生长1-3,8一致提高缓解率4-7持续控制肿瘤生长8-10减少腹水和积液2,3,11,14-20对现存血管系统的抗通透性11-13仅供医学药学专业人士参考7贝伐珠单抗在NSCLC中的应用背景贝伐珠单抗一线治疗NSCLC回顾贝伐珠单抗维持治疗数据贝伐珠单抗跨线治疗探索仅供医学药学专业人士参考贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床试验E45991(主要研究终点:OS)开始时间：2001AVAiL2(主要研究终点:PFS)开始时间：2005PDPDPD*贝伐珠单抗安慰剂+CGx6(n=347)贝伐珠单抗(15mg/kg)every3weeks+CGx6(n=351)贝伐珠单抗(7.5mg/kg)every3weeks+CGx6(n=345)未经治疗的IIIB,IV期或复发的非鳞型NSCLC(n=1,043)贝伐珠单抗*Nocrossoverpermitted1Sandler,etal.NEJM20062Reck,etal.JCO2009CPx6(n=444)PD*PD未经治疗的IIIB/IV期非鳞型NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)every3weeks+CPx6(n=434)贝伐珠单抗仅供医学药学专业人士参考9贝伐珠单抗的安全性及疗效证实(4,000患者)贝伐珠单抗+化疗一线,晚期非鳞NSCLC(n=2,252)贝伐珠单抗(7.5mg/kgor5mg/kg)每3周+标准化疗6个周期)PD贝伐珠单抗至疾病进展一线,晚期非鳞NSCLC(n≈2,000)PD贝伐珠单抗至疾病进展1.Crinò,etal.LancetOncol2010;2.Wozniak,etal.ASCO2010仅供医学药学专业人士参考1210总体缓解率（％）E45991贝伐珠单抗15mg/kg+CP(n=381)CP(n=392)p0.0014030201001535贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG(n=323)贝伐珠单抗15mg/kg+CG(n=332)安慰剂+CG(n=324)AVAiL2p=0.0023p0.0001213538总体缓解率（％）4030201001.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009贝伐珠单抗联合化疗：显著提高ORR仅供医学药学专业人士参考11贝伐珠单抗显著提高ORR和DCRJO19907：Ichinose,etal.ECCOESMO2009；ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataonfile;E4599:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究及方案ORR(%)DCR(%)1LJO19907Bev+Carbo/Pac6194E4599Bev+Carbo/Pac35–AVAiLBev15mg+Cis/GemBev7.5mg+Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev+doubletCT5289SAiL（中国）:Bev+Carbo/Pac6997ARIESBev+doubletCT––MainATLASBev+doubletCT3566AVAPERLBev+Cis/Pem→BevBev+Cis/Pem→Bev+Pem––PointBreakBev+Carbo/PacBev+Cabo/Pem3334–CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVAiLCis/Gem227133-69%66-97%15-31%65-71%仅供医学药学专业人士参考MedianPFSorTTP(months)SAiL4AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2(15mg/kg)1050ARIES3Bev+standardchemotherapyBev+standardchemotherapyBev15mg/kg+carboplatin/paclitaxelBev15mg/kg+cisplatin/gemcitabineBev7.5mg/kg+cisplatin/gemcitabine7.86.76.76.56.21.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.Fischbach,etal.WCLC2009;4.Dansin,etal.ECCOESMO2009贝伐珠单抗一线治疗：PFS6个月仅供医学药学专业人士参考13一线贝伐珠单抗：稳定一致的OS均超过1年1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.AnnOncol20103.Crinò,etal.LancetOncol2010;4.Wozniak,etal.ASCO2010；5.SocinskiMA,etal.2013ASCOE45991AVAiL2AVAiL2SAiL3ARIES4PointBreak5PointBreak5Pac+Cb+BevGem+Cis+BevAny+Cis/Cb+BevPem+Cb+BevPac+Cb+Bev15mg/kg7.5mg/k15mg/kg7.5或15mg/kg15mg/kg15mg/kg中位OS(月)18126012.313.613.414.613.312.613.4仅供医学药学专业人士参考14贝伐珠单抗：安全性Sandler,etal.NEJM2006Hirsh,etal.ASCO2009Dansin,etal.ECCO-ESMO2009*（包括咯血）1.97.03.05.00.99.03.00.97.02.03.60.75.73.14.44.0E4599bevacizumab15mg/kg+CPAVAiLbevacizumab15mg/kg+CGAVAiLbevacizumab7.5mg/kg+CG出血(所有类型)Patients(%)3020100高血压Grade≥3AEs，inE4599,AVAiLandSAiL肺出血*SAiLbevacizumab7.5or15mg/kg+anychemotherapy蛋白尿仅供医学药学专业人士参考15贝伐珠单抗不同剂量组间无差异2013Meta分析:贝伐珠单抗显著延长患者PFS(HR=0.7295%CI0.66-0.79;P0.001)SoriaJetal.AnnOncol2013;24:20-30仅供医学药学专业人士参考16贝伐珠单抗不同剂量组间无差异2013Meta分析：贝伐珠单抗显著延长患者OS(HR=0.9095%CI0.81-0.99;P=0.03)SoriaJetal.AnnOncol2013;24:20-30仅供医学药学专业人士参考17安慰剂单药•次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）•探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态•分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄≥18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂AUC6d1紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386个周期随机进展紫杉醇/卡铂+安慰剂d13周方案,n=1381:1进展主要终点:PFS–通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界≤0.83）**进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOGPS=美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR=表皮生长因子受体；HR=风险比；ORR=客观缓解率OS=总生存期；PFS=无进展生存期；VEGF-A=血管上皮生长因子-A；VEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2贝伐珠单抗单药中国注册临床