科赛斯介绍完整版

侵袭性真菌感染的理想治疗选择循证经验信心选择性抗真菌药物的作用位点AdaptedfromAndrioleVTJAntimicrobChemother1999;44:151–162;GraybillJRetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:1775–1777;GrollAH,WalshTJExpertOpinInvestdrugs2001;10:1545–1558.细胞膜多烯烃类唑类细胞壁葡聚糖合成抑制剂(棘白菌素)KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.科赛斯-作用机制核苷类似物-(1,3)-D-葡聚糖麦角甾醇多烯氮唑类真菌细胞膜磷脂双分子层真菌细胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂细胞核突破性的作用机制:针对病原体，而不是患者独特的作用机制带来的特性•对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性•不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药•对念珠菌分离株无天然耐药•更好的安全性和耐受性Dataonfile,MSD;GraybillJRIntJClinPract2001;55(9):633-638;PfallerMA,JonesRN,DoernGVetalDiagnMicrobiolInfectDis1999;35:19-25.CYP-450=细胞色素P-450.AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.NewYork:ChurchillLivingstone,2000:448-459;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.现有治疗药物的作用机制及疗效含义多烯类细胞膜与麦角固醇结合，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性氮唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜抗菌谱和抗菌活性差异很大科赛斯卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有加乘作用制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义现有治疗药物的作用机制及耐受性含义•多烯烃在人体内和真菌细胞内的都有活性可能是它具有严重毒性的基础，包括肾脏毒性•三唑类抗真菌药耐受性更好一些是因为它对人类细胞的作用比真菌细胞的作用弱•卡泊芬净独特的、特异性的作用机制使它的潜在机制性毒性很低AdaptedfromGrollAHetalAdvPharmacol1998;44:343–500;SawayaBPetalJAmSocNephrol1995;6:154–164;TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495–523;MarcoFetalDiagnMicrobiolInfectDis1998;31:33–37.科赛斯－广谱抗真菌活性Dataonfile,MSD;BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332.超广谱体外抗真菌活性科赛斯－－疗效确切，安全可靠持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗NEnglandJMed.351;14,september30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗NEnglandJMed.351;14,september30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗NEnglandJMed.351;14,september30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗NEnglandJMed.351;14,september30,2004持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗NEnglandJMed.351;14,september30,2004*p0.001**研究者认为可能,很可能,或者确定药物相关的***p=0.04AdaptedfromWalshTJetalNEnglJMed2004;351:1381–1402.肾毒性*输液-相关的不良事件药物-相关不良事件**因为药物-相关不良事件中断研究***–30–20–10010差异百分数有利于卡泊芬净有利于L-AMB持续发热的中性粒细胞减少症患者的经验性抗真菌治疗侵袭性曲霉菌病(试验方案019)研究设计多中心、开放标签、非对比性研究，研究终点评价临床疗效、安全性和耐受性，卡泊芬净第1天应用70mg，以后每日一次50mg患者特征(N=83可评价患者)•大多数(86%)患者标准疗法难以治疗•77%的患者患有肺曲霉菌病•基础条件–血液系统恶性病(72%)–器官移植(11%)–实质脏器肿瘤(4%)–应用皮质类固醇激素以及其它危险因素(13%)•23%的患者中性粒细胞减少（500细胞/µl）AdaptedfromMaertensJetalClinInfectDis2004;39:1563–1571.侵袭性曲菌病研究证实卡泊芬净抗曲霉菌临床疗效及安全性侵袭性曲菌病研究证实卡泊芬净抗曲霉菌临床疗效及安全性侵袭性曲菌病研究证实卡泊芬净抗曲霉菌临床疗效及安全性•13%患者发生药物相关性实验室不良事件•仅１例因药物相关性*实验室不良事件而中止治疗：之前对两性霉素B治疗不耐受的该患者出现血清肌酐升高*由研究者决定不良事件与药物的相关性，如：可能，或许，肯定与药物相关。MaertensJ,RaadI,PetrikkosGetal.PosterM-868.42ndInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy;September2002;SanDiego,Calif.侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性•侵袭性念珠菌病(试验方案014)•多中心,随机,双盲,比较研究•对比卡泊芬净与两性霉素B静脉内抗真菌治疗中断时出现比较理想的临床缓解和比较理想的微生物评价的比例患者•患者(18周岁)按中性粒细胞减少的状态分层卡泊芬净:两性霉素B:114例患者(90例患有念珠菌血症)125例患者(91例患有念珠菌血症)–50mg/天–0.7–1.0mg/kg/天(在第1天负荷剂量70mg)中性粒细胞减少的患者–0.6–0.7mg/kg/天非-中性粒细胞减少的患者AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性疗效终点•在IV治疗结束时总缓解率比较理想的患者比例(比较理想的临床和微生物缓解)–MITT分析:初级评价•接受1天IV研究治疗的患者–EP分析:次级评价•满足MITT标准的患者,接受IV研究治疗5天,没有接受合并抗真菌治疗,而且没有改变试验方案EP=可评价患者.卡泊芬净80/109AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.两性霉素B71/115MITT(n=224)p=0.090102030405060708090100在IV治疗结束时比较理想的总缓解率(治愈检验)侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性73.4%61.7%患者百分比卡泊芬净71/88两性霉素B63/9780.7%64.9%可评价患者(n=185)p=0.03卡泊芬净(n=90)两性霉素B(n=91)0102030405060708090100AdaptedfromMora-DuarteJetalNEnglJMed2002;347:2020–2029.71.7%62.8%患者百分比侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性患有念珠菌血症的患者在IV治疗结束时比较理想的总缓解率(治愈检验)所有p值都0.03.010203040506070809010042.1%(48/114)75.2%(94/125)2.6%(3/114)23.2%(29/125)20.2%(23/114)48.8%(61/125)11.4%(13/114)26.4%(33/125)8.4%(8/95)24.8%(26/105)侵袭性念珠菌病研究证实卡泊芬净抗念珠菌临床疗效及安全性患者百分比良好的安全性疗效确切－抗菌谱广－抗菌活性强（念珠菌尤其非白念、曲霉菌等）－独特的作用机制，无交叉耐药安全可靠－优于两性B，与氟康唑相当－最小的肝肾毒性－最少的药物相互作用－独特的作用机制，不作用人体细胞科赛斯－侵袭性真菌感染的理想治疗药物科赛斯－剂量与用法•一般建议–首日负荷剂量为70mg–标准剂量：50mg/次，每日一次•不需要前驱给药•推荐注射时间：1小时•在许多病例中均不需调整剂量（如肾功能不全、轻度肝功能不全和老年人）**对于中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7-9),推荐将剂量调整为35mg/日.对于严重肝功能不全患者(Child-Pugh评分9)尚缺乏临床使用经验.Dataonfile,MSD.科赛斯－适应症•FDA:–食道及口咽念珠菌病–对其他治疗无效或不耐受的侵袭性曲霉菌病–侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症–对疑似真菌感染的粒缺伴发热病人的经验治疗Dataonfile,MSD.参考资料侵袭性真菌感染的经验治疗•由于侵袭新真菌感染临床表现无特异性，病原体培养阳性率低，诊断困难，•预后较差，延误治疗时机后果非常严重，•因此经常对免疫力低下患者，伴有持续性（4－7）天不明原因发热，应用抗生素无效患者可考虑进行经验性抗真菌治疗。到目前为止，对恶性血液病患者进行经验性治疗是应用抗真菌药物的最常见的指征，•所选择的抗真菌药物应当对大多数可能的病原体具有广谱的抗菌活性并具有良好的安全性。IDSA2004指南念珠菌治疗念珠菌血症非嗜中性粒细胞减少•科赛斯®负荷剂量70mg，随后50mg/天IV•AmB0.6-1.0mg/kg/天IV•Flu400-800mg/天IV或PO•AmB0.7mg/kg/天4-7天后换用Flu800mg/天末次血培养阳性和症状、体征消退后14天嗜中性粒细胞减少•科赛斯®负荷剂量70mg，随后50mg/天IV•AmB0.7-1.0mg/kg/天IV•LFAmB3-6/mg/kg/天•Flu6mg/kg/天IV或PO末次血培养阳性和症状、体征消退，及嗜中性粒细胞恢复正常后14天慢性播散性念珠菌病•AmB0.6-o.7mg/kg/天IV•LFAmB3-5/mg/kg/天•科赛斯®负荷剂量70mg，随后50mg/天IV•Flu6mg/kg/天3-6个月，或经放射学确认损伤钙化心内膜炎•AmB0.6-1.0mg/kg/天IV•LFAmB3-6/mg/kg/天•5-FC25-37.5mg/kgPO4次/天•科赛斯®负荷剂量70mg，随后50mg/天IV•Flu6-12mg/kg/天IV或PO瓣膜置换后至少六周粘膜念珠菌病口咽•Clo10mg5次/天•Nys200,000-400,000U5次/天•Flu100-200mg/天PO•科赛斯®50mg/天IV•It