肺部真菌病诊断和治疗专家共识

曲霉菌烟霉菌黄曲霉白色念珠菌热带假丝酵母菌肺孢子菌皮肤病甲沟炎肺组织胞浆菌病脑曲霉菌病肺真菌病诊断和治疗专家共识中华医学会呼吸病分会感染学组《中华结核和呼吸杂志》2007,30(ll)821-833真菌定义单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、染色体。靠寄生或腐生生存；有性或无性繁殖；真菌分类真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌隐球菌毛孢子菌念珠菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌镰刀菌结合菌曲霉发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉黑曲霉构槽曲霉土曲霉致病性真菌：原发性病原菌，导致免疫功能正常者的原发性外源性感染。组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵袭性真菌感染。念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等。真菌分类真菌病指伴宿主因素和免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见。浅部深部皮肤、粘膜指甲、毛发皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等原发性：免疫功能正常，有或无临床症状的肺部真菌感染继发性：易混淆的概念肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔。真菌性肺炎（或支气管炎）：指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病。易混淆的概念侵袭性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。侵袭性肺真菌感染（IPFI）IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。18282875010203040506070801981～1986年1986～1991年1991～1996年1996～2001年发生例数中华医学杂志2003；83（5）病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI我国真菌感染发病情况变化趋势各种念珠菌感染所占的比例其他念珠菌1%热带念珠菌17%平滑念珠菌15%近平滑念珠菌9%克柔念珠菌4%白色念珠菌54%念珠菌感染为主•白念珠菌为主，呈下降趋势•非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隐球菌感染比例上升同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势。真菌致病菌种的变迁特点侵袭性肺真菌感染诱因：造血干细胞移植（HSCT）实体器官移植的广泛开展高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用各种导管的体内介入、留置等。诊断临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易继发性感染常呈双重或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限结果的评判困难，难以确定病原性诊断困难IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素外周血中性粒细胞减少：中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学临床特征主要特征：⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：⑴肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。重要真菌感染部位与表现部位与表现念珠菌曲霉菌发热＋＋＋＋＋＋＋＋多发性关节炎＋＋－血尿素氮↑＋＋＋皮肤损害＋＋－肝损害＋＋＋窦道形成－＋＋呼吸系统－＋＋＋中枢系统稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005侵袭性肺曲霉感染：Air-CrescentSign肺孢子菌病伴有低氧血症的弥漫性肺间质浸润密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底肺念珠菌病IPFI的诊断因素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学真菌学检查：培养＋涂片镜检组织病理检查（PAS、银染）抗体检测抗原、菌体成分和代谢产物检测（β-葡聚糖、甘露聚糖）PCR：用于Candida,Aspergillus（实验阶段）实验室检查赵蓓蕾，施毅，桑红，主编.现代肺部真菌病学.北京:人民军医出版社,2004符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养≥2次同样真菌BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌。BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌。血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌微生物学检查（1）符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性血清1,3--D葡聚糖抗原检测（G试验）阳性血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。微生物学检查（2）土曲霉黑曲霉菌构巢曲霉菌诊断IPFI的三个级别临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI诊断IPFI的三个级别临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI确诊宿主因素临床特征+组织侵入证据+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据。宿主因素临床诊断临床特征+真菌学+至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查依据拟诊宿主因素临床特征+真菌学或至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＊＋＋△＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断IPFI的三个级别临床处理程序与策略IPFI的临床处理程序原发性IPFI:多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI:多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。IPFI的临床处理程序临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略一般预防有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。无发病时应注意保护环境。一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。靶向预防当艾滋病患者外周血CD4＋200/µl或出现口咽部念珠菌病时应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋200/µl后3个月。当外周血CD4＋50/µl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。对实体器官移植受者术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。拟诊治疗即所谓经验性治疗,应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物临床诊断治疗亦称先发治疗（Pre-emptiveTherapy）如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。确诊治疗即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。常见的IPFI支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎支气管-肺念珠菌病非白念增多，在免疫低下者中尤明显。非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。重症联合用药：氟康唑+两性霉素B，卡泊芬净+氟康唑，两性霉素B+5-氟胞嘧啶。各种念珠菌感染的推荐治疗用药菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净常见念珠菌体外敏感性评估S=敏感S-DD=剂量依赖敏感I=中介R=耐药菌株氟康唑伊曲康唑两性霉素伏立康唑Posa卡泊芬净白念珠菌SSSSSS热带念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/S-DDSS/IS/S-DDS/S-DDS光滑念珠菌S-DD/RS-DD/RS/IS/S-DDS/S-DDS克柔念珠菌RS-DD/RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/RSSS侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物两性霉素B咪康唑伊曲康唑氟康唑特比奈芬卡泊芬净阿尼芬净泊沙康唑米卡芬净抗真菌药作用机制米卡芬净卡泊芬净阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合成两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合、破坏细胞膜通透性伏立、伊曲、酮、氟康唑阻断细胞色素P450的催化下生成14-α-去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成5-FC阻止DNA和蛋白质的合成核酸合成DNA合成羊毛甾醇麦角醇RNA合成蛋白质合成细胞壁细胞膜两性霉素B抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球孢子菌属等有效；部分土曲霉天然耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。作用强，耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物药代动力学特点几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2。61两性霉素B-不良反应肾脏低钾血症恶性高热、寒战头痛等胃肠道肝脏血液系统心血管系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激62两性霉素B－用药须知当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。肝肾功能不全患者肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用肾功能不全时的剂量调整：肌酐清除率（mL/min）给药间隔＞5024h10-5024h＜1024-36h两性霉素B—用药须知5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h避免与其他肾毒性药物合用与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应,用药前给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。两性霉素B剂型改进两性霉素B脂质体—L-AmB两性霉素B脂质复合物