重症肝炎的诊断与治疗

1重症肝炎的诊断与治疗上海市公共卫生中心肝病科徐国光2重症肝炎定义•重症肝炎（severehepatitis，SH）是一种以肝功能严重障碍为特征的临床综合征•由外来的各种损害因子侵入机体或体内的代谢紊乱、循环障碍及免疫反应等诸多因素而导致的肝细胞大块或亚大块坏死，同时肝细胞再生不足所引起的肝功能严重受损的综合征3重症肝炎进程的严重程度•肝脏功能不全（liverdysfunction/hepaticinsufficiency）:是指肝细胞严重受损，肝脏功能受到重度影响而表现为明显的物质代谢和合成功能紊乱、凝血功能异常等病理生理的改变•肝脏功能衰竭（liverfailure/hepaticfailure）:是为肝功能不全的终末期阶段，机体处于严重的失代偿状态，临床上可出现深度黄疸、凝血机制障碍、意识改变（肝性脑病Ⅱ度或以上）等，预后极其险恶，易并发多脏器功能衰退而导致死亡4重症肝炎的病因•嗜肝病毒:甲型、乙型、丙型、丁型、戊型•非嗜肝病毒:巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒•损害肝脏药物及有毒物质：醋氨酚、异烟肼、利福平、中药、减肥药等、酒精、四氯化碳、毒蕈等中毒•细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫5重症肝炎的病因•代谢异常：肝豆状核变性、糖代谢缺陷•缺血缺氧：Budd-Chiari综合征、休克、充血性心力衰竭、心肌梗塞等•自身免疫性肝炎•其他：肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤先天性胆道闭锁、创伤、中暑、妊娠急性脂肪肝、Reye综合征等6不同地区病因的差异•导致重症肝炎的病因在不同地区之间存在着很大的差异，查明病因有助于去除病因和判断预后•欧美发达国家:损害肝脏药物使用（醋氨酚），丙型肝炎和酒精性中毒是造成肝脏功能衰竭的最重要原因•亚洲地区:主要病因为嗜肝病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）感染约占85%，其次为药物性和其他病毒感染7重症肝炎命名的历史变迁•过去30余年对重症肝炎命名不断进行修正，但各国间仍存有很大争议；对其分类也未达成共识，且时间界限上互不衔接，易造成混淆•1944年，Luckd提出致死性流行性肝炎(fatalepidemichepatitis)，2年后他与Mallory将其进一步分为暴发型(fulminantform)和亚急性型(subacuteform)，发现相对应肝组织改变，大块肝坏死(massivehepaticnecrosis)和亚大块肝坏死(submissivehepaticnecrosis)8重症肝炎命名的历史变迁•1970年Trey首先提出了暴发性肝衰竭（fulminanthepaticfailure，FHF）的概念，其由严重肝病所致（原先无肝病），首发症状出现后8周内发生的肝性脑病。此诊断名称和定义至今仍被作为经典引用•1986年英国Gimson建议采用急性肝衰竭（acutehepaticfailure，AHF）命名替代暴发性肝衰竭，并补充了起病后8~24周间发生的肝性脑病者，称之为迟（缓）发性肝衰竭（lateonsethepaticfailure,LOHF）9重症肝炎命名的历史变迁•同年法国Bernuau则将AHF范围扩大到无肝性脑病者，添加血浆凝血因子Ⅱ（凝血酶原）和凝血因子Ⅴ(前加速素)正常值50%以下，并将急性肝衰竭定义为迅速进展的肝细胞功能损害。如黄疸出现2周内发生的HE称暴发性肝衰竭（fulminantliverfailure,FLF），黄疸出现2~12周发生的肝性脑病则称亚暴发性肝衰竭（subfulminantliverfailure,SFLF）•Sherlock将慢性酒精性肝病基础上发生肝衰竭者命名为慢性肝病急性发作（慢加急，acute-onchronic，AOC），以后则被延伸应用到各种慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭10重症肝炎命名的历史变迁•1993年英国O‘Grady建议急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）因从临床出现黄疸至发生肝性脑病时间界限来区分，分别以7d以内出现肝性脑病者称为超急性肝衰竭（hyperacuteliverfailure,HALF）、8d~4周出现者列入暴发性肝衰竭（fulminantliverfailure,ALF），4~12周出现者归属于亚急性肝衰竭（subacuteliverfailure,SALF）•法国学者持有不同看法：①认为肝性脑病并非肝衰竭诊断的唯一指标，除肝衰竭外的多种原因都可引起意识障碍；②急性肝衰竭既用于疾病诊断的总称，又用于分型，易引起混乱，值得进一步商榷11重症肝炎命名的历史变迁作者（年代）命名肝性脑病初发症象出现的时间Trey（1970）暴发性肝衰竭8周症候群Gimson（1986）迟发性肝衰竭8－24周症候群Bernuau（1986）暴发性肝炎2周黄疸亚暴发性肝炎2－12周黄疸O’Grady（1993）超急性肝衰竭≤8天黄疸急性肝衰竭8－28天黄疸亚急性肝衰竭4－24周黄疸12日本重症肝炎命名•在日本暴发性肝炎被译名为剧症肝炎.1971年日本将剧症肝炎定为肝炎起病8周内发生意识障碍(即肝性脑病)者•10年后又增补了2条标准：①剧症肝炎患者的肝性脑病定为Ⅱ度或Ⅱ度以上；②剧症肝炎患者凝血酶原活动度(PTA)40%.分为急性型(起病10d内)及亚急性型(起病10d-8周)。该标准未包括无肝性脑病的患者和发病8-24周的LOHF及AOC患者13日本重症肝炎命名•此后又提出重症肝炎的名称，其诊断与剧症肝炎相平行。剧症肝炎出现肝性脑病定为≥Ⅱ度，而重症肝炎的肝性脑病仅为0~Ⅰ度•分为急性重症型肝炎和亚急性重症型肝炎(包括非脑病型和肝萎缩型)，两者时限分界为2周；增加了发病8~24周的迟发性肝衰竭；又将剧症肝炎分为2型：A型定义不变，B型则在慢性肝炎基础上发生，相当于“慢加急”14我国重型肝炎命名变迁•我国与国际上在重症肝炎命名和分型存在着较大分歧，国内研究病因上侧重于病毒性，并将预后不良的重症肝炎称为重型肝炎，特别是慢性重型肝炎的归类与国际标准颇不一致。我国在重型肝炎的临床分型上曾经历了三次更改•1978年第一次全国病毒性肝炎会议上将重型肝炎分为急性、亚急性和慢性三种类型，急性和亚急性重型两型时间界限定为3周，而对急性重型肝炎的肝性脑病程度和亚急性与慢性重型肝炎的PTA程度未作明确规定15我国重型肝炎命名变迁•1984年对重型肝炎进行了修改，分型上只保存了急性重型和亚急性重型，而急性重型和亚急性重型时间界限从3周改为10d。同时取消了慢性重型肝炎分类，将其归属于慢性活动性肝炎的范畴，改称为慢性活动性肝炎重型•1990年我国又恢复了慢性重型肝炎的诊断，提出了重型肝炎凝血酶原活动度40%标准，并根据病情进展速度、病程长短、肝性脑病出现时间、凝血酶原活动度等情况将重型肝炎分为早、中、晚三期16我国重型肝炎命名变迁•2000年再次作了修改，但其临床分型和分期标准被沿用至今•尽管2005年第十二次全国病毒性肝炎会议上有学者提出应将重型肝炎命名向国际上靠拢，改称为肝衰竭，但目前尚未形成共识17重症肝炎发病的主要机制•重症肝炎的病因众多，但绝大多数是由病毒感染和药物所致。不同的病因存在着不同发病机制，即是相同病因可能引起重症肝炎的表现、预后及疗效等方面差异也很大•迄今有关各种病因所致的重症肝炎发病机制远未阐明，但最终结局是大量肝细胞死亡而导致肝功能衰竭。无论何种原因所致，肝脏形态学改变是相似的，均表现为肝细胞大片坏死18重症肝炎发病的主要机制•虽然肝细胞死亡存在着凋亡和坏死两种形式，轻者通过Caspase系统引起细胞凋亡，重者导致坏死，但肝细胞损害程度以线粒体为中心•急性重症肝炎系肝细胞大面积坏死，或亚大块坏死及凋亡，肝细胞内线粒体功能衰竭，致使细胞丧失胞膜的完整性而导致严重肝功能不全；同时存在着中枢神经系统功能紊乱、脑星形细胞肿胀及脑水肿，而脑水肿可进一步导致颅内压升高和脑疝形成，这是急性重症肝炎的主要死亡原因19重症肝炎发病的主要机制亚急性或慢性重型肝炎•有效肝细胞数量减少，其存留的肝细胞丧失代偿功能，导致功能衰退•存在着肝脏结构改变，使内脏血流的重新分布所造成机体能量不足，及门静脉高压•肝脏血流量减少，易引起肝内营养不良和代谢产物积聚，机体应激能力下降，使多脏器功能衰退20重症肝炎临床表现•重症肝炎自身的临床表现•并发肝外器官衰竭的临床表现21重症肝炎的诊断标准•迄今国际尚无统一的重症肝炎/肝衰竭诊断标准，造成各家有关治疗效果及转归的报道可比性较差，致使国际间交流难以开展。•1999年国际肝病研究学会（internationalassociationstudyofliver，IASL）专题委员会经研究和讨论后发表的推荐命名和诊断分类标准22IASL重症肝炎诊断标准(1999)•（1）急性肝衰竭:可逆的急性起病，4周内持续进展，迅速出现肝脏功能衰竭；以肝性脑病为主要特征，并按时限分为二个亚型：起病10日内发生肝性脑病者称超急性型，而起病10日~30日间发生肝性脑病者称暴发性型•（2）亚急性肝衰竭:起病第5~24周进行性发展为严重肝功能不全，出现腹水和肝性脑病者23IASL重症肝炎诊断标准(1999)•IASL认为急性肝衰竭与亚急性肝衰竭是两个独立单元，而不是一个综合征的两个亚型•IASL认为Ⅱ度的肝性脑病列为肝衰竭必备条件，凝血酶原时间（PT）和凝血因子Ⅴ是疾病危险因素指标，此凝血参数被认为比肝性脑病更为敏感的早期参数24IASL重症肝炎诊断标准(1999)•IASL认为在诊断时必须表明疾病病因，取消了迟发性肝衰竭的分类，但对慢性肝衰竭尚无明确的定义•在各种慢性肝病基础上发生的急性肝功能衰竭称为慢性肝病基础上的急性发作性肝衰竭（acuteonchronichepaticfailure，AOChepaticfailure），将其归类为急性肝衰竭范畴25我国重型肝炎诊断标准(2000)•急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上以上肝性脑病，PTA低于40%，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现•组织病理上肝细胞呈一次性坏死，坏死面积＞肝实质的2/3，或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性26我国重型肝炎诊断标准(2000)•亚急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，15天至24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，PTA低于40%，黄疸迅速加深，每天上升≥17.1umol/L或血清胆红素（Tbil）大于正常值上限10倍•其又分为二种亚型，如先出现Ⅱ度以上肝性脑病者称脑病型，如先出现腹水及其相关症候者称腹水型•组织病理上呈肝组织新、旧不一的亚大块坏死、较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积，残留的肝细胞增生成团27我国重型肝炎诊断标准(2000)•慢性重型肝炎：有慢性肝病和/或肝硬化史，或慢性肝炎病毒携带史基础，发病大于6个月，出现凝血机能障碍（PTA40%）者、伴有Tbil＞10ULN和显著腹胀者•组织病理上改变呈现慢性肝炎和肝硬化基础上亚大块坏死28我国重型肝炎诊断标准(2000)•早期：符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素大于正常值上限10倍，PTA介于≤40%~＞30%间，或经病理证实，但未发生明显的脑病，亦未出现腹水•中期：有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向（出血点或瘀斑），PTA介于≤30%~＞20%间•晚期：有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向（注射部位瘀斑等）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、PTA≤20%29我国与IASL诊断标准差异•我国的重型肝炎临床诊断目前采用的分类标准内涵有些笼统，对病情分型和分度不够确切，与国际当前通行标准难以对应，使临床医师难于掌握•对既往肝病史的认识不一，我国的慢性重型肝炎与过去肝病史（包括病毒携带史）看作为一个整体的连续发展过程，而国外更则重本次发作的影响，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计•国际分类诊断标准更多强调肝功能衰竭进程，其次才考虑基础疾病