低血糖与糖尿病-金华

低血糖与糖尿病浙江大学医学院附属邵逸夫医院周嘉强DCCT:低血糖发生率与HbA1c达标率及糖尿病并发症相关HbA1c(%)5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0糖尿病微血管并发症低血糖10.5DCCTResearchGroup.N.Eng.J.Med.1993;329:977–986.ACCORD事后流行病学分析严重低血糖与糖尿病病程，年龄，BMI，血肌酐水平，神经病变相关VADT低血糖是心血管事件的重要危险因素对心血管有益对心血管有害EASD2008•风险化一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处人体对低血糖与高血糖的容忍度不同MetabolicSyndromeandRobustnessTradeoffs.Diabetes.2004Dec;53Suppl3:S6-S15.低血糖高血糖严重神经低血糖症•意识水平降低•惊厥•昏迷•神经生理学机能障碍•诱发的反应症状发作•自发的•神经低血糖抑制内源性胰岛素分泌4.6mmol/L拮抗激素释放•胰高血糖素•肾上腺素3.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.0-2.4mmol/L2.8mmol/L认知功能障碍•无法完成复杂任务EEG改变发作3.0mmol/L1.5mmol/L不同血糖水平的低血糖反应低血糖的定义、诊断和分级•由多种原因引起的血糖浓度过低状态；血糖降低并出现相应的症状及体征时，称为低血糖症•诊断标准：美国糖尿病学会、加拿大糖尿病学会、欧洲药品管理局的最新诊断标准血糖水平≤3.9mmol/L(70mg/dl)即可诊断为低血糖•低血糖的临床分级DiabetMed,2008,25:245-254;JClinEndocrinolMetab,2009,94:709-7ADA和ENDO的糖尿病低血糖分类•严重低血糖•症状性低血糖•无症状低血糖•可能的症状性低血糖•假性低血糖低血糖的危险因素•传统危险因素、对抗低血糖的防卫机制减弱的危险因素•社会因素：医疗卫生体制不健全、城市与农村资源配置悬殊医保覆盖血糖仪和试纸、落后地区药品配给不足患者依从性差、缺乏自我管理能力低血糖的发生率•1型糖尿病多不能避免，每周2次症状性低血糖，一生中可发作数千次30~40%患者每年均发生严重低血糖（发生率1~1.7次[患者/年]），可伴癫痫或昏迷•2型糖尿病发生率较T1DM低，病程早期不常见严重低血糖事件胰岛素治疗最初几年，低血糖风险相对较低，病程后期风险增高，强化治疗低血糖发生率增加Diabetologia,2007,50:1140-1147；NEnglJMed,1993,329:977-986.;DiabetMed,2006,23:750-756；DiabetMed,2005,22:749-755;DiabetMed,2003,20:1016-1021；Lancet,2009,373:1765-1772.低血糖的危害•持续性严重低血糖会引起意识丧失，造成永久性神经损伤，甚至死亡；•低血糖是2型糖尿病患者达到血糖控制的主要障碍，尤其是胰岛素治疗的患者；•反复低血糖将导致高血糖状态而增加糖尿病并发症风险，降低患者生活治质量、增加医疗花费。低血糖的处理原则•降糖治疗者血糖骤降或3.9mmol/L时，采取措施、调整治疗方案；•反复发生低血糖者，考虑各种引发低血糖的危险因素；•发生无感知低血糖者，应放宽血糖控制目标，严格避免再次发生；•低血糖的治疗方法：神智清醒可吞咽者，推荐进食碳水化合物，不能安全进食者则需胃肠道外给糖或药纠正低血糖低血糖处理方法•大多数无症状性或轻、中度症状性低血糖可由患者自行治疗口服15~20g葡萄糖，临床症状一般在15~20min内缓解；胰岛素诱发者，口服葡萄糖后血糖升高的时间据胰岛素药效维持时间有所不同；在血糖水平升高后不久，如使用长效口服降糖药或中长效胰岛素者应多进食点心或进餐，并连续监测血糖•无法口服碳水化合物者，通过胃肠外途径进行治疗。标准治疗方法-静脉注射葡萄糖；标准初始计量-25g传统方法（50ml50%葡萄糖）葡萄糖浓度大，对组织毒性大；重要的是葡萄糖的总量，推100ml25%，150~250ml10%的葡萄糖更安全尽早改为进食，监测血糖低血糖处理流程意识障碍者意识清楚者口服15~20g糖类食品(葡萄糖为佳)给予50%葡萄糖液20~40ml静推,或胰高血糖素0.5~1mg，肌注血糖仍≤3.9mmol/L，再给予葡萄糖口服或静推血糖仍≤3.0mmol/L，继续给予50%葡萄糖60ml静脉注射每15min监测血糖1次低血糖已纠正:●了解发生低血糖的原因,调整用药。伴意识障碍者，还可放松短期内的血糖控制目标●注意低血糖症诱发的心、脑血管疾病●建议患者经常进行自我血糖监测，有条件者可进行动态血糖监测●对患者实施糖尿病教育,携带糖尿病急救卡，儿童或老年患者的家属要进行相关培训怀疑低血糖时立即测定血糖水平，以明确诊断；无法测定血糖时暂按低血糖处理血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在1h以上，给予含淀粉或蛋白质食物低血糖未纠正：●静脉注射5%或者10%的葡萄糖，或加用糖皮质激素●注意长效磺脲类药物或中、长效胰岛素所致低血糖不易纠正，且持续时间较长，可能需要长时间葡萄糖输注●意识恢复后至少监测血糖24~48h低血糖的预防HbA1控制目标个体化•安全前提下，尽可能降低HbA1c，通常定在7%以下；•HbA1c很低者，应注意发生低血糖的可能；•糖尿病病程15年、有无感知低血糖病史、严重伴发病或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状者，难以设定HbA1c靶目标。重在避免低血糖，HbA1c控制在7%~9%。中华内分泌代谢杂志，2011,27:371-374•血糖控制目标•HbA1c7.0%(平均血糖150-160mg/dl[8.3-8.9mmol/l])•空腹血糖130mg/dl(7.2mmol/l)•餐后血糖180mg/dl(10.0mmol/l)DiabetesCare,Diabetologia.19April2012血糖控制的目标ADA-EASDPositionStatement:ManagementofHyperglycemiainT2DM个体化治疗是关键年轻健康者应有严格的血糖控制（6.0-6.5%)长者、合并症患者、易患低血糖者(7.5-8.0%+)避免低血糖低血糖的预防患者的管理和教育•与患者保持随访和联系，跟踪和监测治疗情况；•加强患者教育，帮助正确认识和识别低血糖，以预防发生；•关注低血糖情况，尤其是使用胰岛素和胰岛素促泌剂的患者；•与家属沟通发现低血糖线索低血糖的预防自我血糖监测（SMBG）•建议所有糖尿病患者都进行SMBG，尤胰岛素治疗者；•胰岛素治疗者每日至少3次SMBG，可根不同治疗制定个体化监测方案；•有低血糖表现随时测血糖；•出现不可解释的空腹高血糖或夜间低血糖，应监测夜间血糖；•SBMG指导下仍无法解释的低血糖、T1DM患者、胰岛素强化治疗的T2DM，建议行动态血糖监测。х需监测血糖的时间点√可酌情选择监测血糖的时间点各种治疗方案的低血糖风险回顾和推荐•2型糖尿病•口服降糖药物治疗•胰岛素治疗•1型糖尿病•胰岛素治疗糖尿病治疗方案•抗高血糖治疗•二甲双胍•噻唑烷二酮•a-糖苷酶抑制剂•降糖治疗•磺脲类•格列奈类•胰岛素2型糖尿病口服降糖药物治疗与低血糖•一些胰岛素促泌剂易导致低血糖风险升高•不同促泌剂低血糖发生风险存在差异，传统磺脲类药物低血糖发生率相对较高•对于低血糖高危人群，推荐使用低血糖风险较小的药物•一些新的降糖药物如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂低血糖的发生风险有所降低格列苯脲相对于其他促泌剂低血糖风险较高•入选1966-2005年间的平行随机对照研究，比较格列苯脲和其他促泌剂（磺脲类和格列奈类）单药治疗的低血糖发生风险•和其他的促泌剂相比，格列苯脲治疗发生至少一次低血糖的风险增加了52%DiabetesCare30:389–394,2007ADVANCE以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗严重低血糖年发生率低于UKPDS采用格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗（1b级,1b级）•严重低血糖事件发生率(每100患者/年),%Lancet.1998;352:837-853NEnglJMed.2008;358:2560-2572.4.6%格列美脲较格列苯脲低血糖风险更小随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的T2DM随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖2.8mmol/L，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素HormMetabRes.1996;28(9):426-9DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.类别主要生理作用优点缺点双胍类↓肝葡萄糖产生应用经验丰富无体重增加无低血糖可能↓心血管事件(UKPDS)胃肠道副作用(腹泻,腹绞痛)乳酸性酸中毒(少见)维生素B12缺乏多种禁忌症:CKD,酸中毒,缺氧,脱水等磺脲类↑胰岛素分泌应用经验丰富↓微血管事件(UKPDS)低血糖体重增加?减弱心肌缺血预适应耐久性低格列奈类↑胰岛素分泌↓餐后血糖波动给药灵活低血糖体重增加?减弱心肌缺血预适应频繁用药噻唑烷二酮↑胰岛素敏感性无低血糖耐久性↑HDL-C↓甘油三酯(吡格列酮)?↓心血管事件(ProACTIVE吡格列酮)体重增加水肿/心衰骨折↑LDL-C(罗格列酮)?↑心肌梗塞(荟萃分析罗格列酮)?↑膀胱癌(吡格列酮)α-糖苷酶抑制剂延缓肠道碳水化合物的消化/吸收无低血糖↓餐后血糖波动?↓心血管事件(STOP-NIDDM)非全身HbA1c的疗效一般不高胃肠道副作用(胀气,腹泻)频繁用药DPP-4抑制剂↑胰岛素分泌(葡萄糖依赖)↓胰高糖素分泌(葡萄糖依赖)无低血糖耐受良好HbA1c的疗效一般不高荨麻疹/血管性水肿?胰腺炎GLP-1受体激动剂↑胰岛素分泌(葡萄糖依赖)↓胰高糖素分泌(葡萄糖依赖)减缓胃排空↑饱腹感无低血糖减重?可能改善β细胞数量/功能?心血管保护作用胃肠道副作用(恶心/呕吐)?急性胰腺炎动物中C细胞增生/甲状腺髓质肿瘤注射给药需要培训2012ADA/EASD共识2型糖尿病胰岛素治疗与低血糖•可显著增加患者低血糖尤其是严重低血糖的发生风险。•与人胰岛素相比，胰岛素类似物可降低2型糖尿病患者低血糖风险–长效胰岛素类似物的使用可降低2型糖尿病患者所有低血糖事件–速效胰岛素类似物可降低2型糖尿病患者夜间低血糖的发生•与预混胰岛素相比–基础-餐时的胰岛素强化治疗不增加低血糖风险1型糖尿病胰岛素治疗与低血糖•对于包括儿童、成人及妊娠期妇女在内的1型糖尿病患者,均推荐采用基础+餐时胰岛素治疗方案；•以长效胰岛素类似物作为基础量,餐时推荐使用速效胰岛素类似物，尽可能减少低血糖事件的发生；•每日多次胰岛素注射(MDIs)或持续胰岛素输注(CSII)的低血糖风险,目前尚不明确。近期Meta分析显示使用CSII的患者轻度、夜间、严重低血糖,与使用MDI患者相比,存在改善的趋势,但无统计学意义。•与人胰岛素相比，胰岛素类似物显著降低低血糖风险与NPH相比，长效胰岛素类似物的使用可降低1型糖尿病患者所有低血糖事件与RHI相比，速效胰岛素类似物可降低1型糖尿病患者所有低血糖和夜间低血糖的发生与NPH相比，基础胰岛素低血糖风险显著降低ModeledregressionofhypoglycemiaagainsthemoglobinA1c(HbA1c)fromtheinsulinglargineandinsulindetemirtype2diabetestreat-to-targetstudies.DiabetesTechnolTher.2011Jun;13Suppl1:S53-64处理问题型低血糖的推荐方案•问题性