仿制药一致性评价操作指南

仿制药一致性评价操作指南王震2015-11-26目录一.一致性评价相关概念二.最新药品药品注册分类三.一致性评价指标四.一致性评价政策法规要求五.一致性评价技术要求六.一致性评价工作流程八.一致性评价各方指责划分七.一致性评价申报资料格式及内容九.一致性评价注意事项十.一致性评价难点分析十一.参考资料一.致性评价相关概念（1）仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂量、规格剂型、质量、安全性、给药途径和治疗作用的药品。范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类）参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权、在境外或境内首先批准上市的药品。国际公认药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品一.致性评价相关概念（2）生物利用度（Bioavailability,F）：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。生物等效性（Bioequivalency,BE）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时,也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。一.致性评价相关概念（3）药学等效性(Pharmaceuticalequivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。治疗等效性(Therapeuticequivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。一.致性评价相关概念（4）基本相似药物（Essentiallysimilarproduct）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的。一.致性评价相关概念（5）介质效应:由于样品中存在干扰物质,对响应造成的直接或间接的影响。标准样品(StandardSample)：在生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析物浓度。质控样品（QualityControlSample）：质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于监测生物分析方法的效能和评价每一分析批中未知样品分析结果的完整性和正确性。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。分析批（Analyticalrun/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。高溶解度（Highlysoluble）：若药物的最大剂量能溶解在250ml或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。高渗透性（Highlypermeable）：渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度（吸收剂量的分数，而不是系统生物利用度）为间接依据，以测定通透人体肠壁膜的量为直接依据。也可以选用能充分描述人体内的吸收程度（如体外上皮组织细胞培养法）的非人体系统。若没有资料证明药物在胃肠道内是不稳定的，以质量平衡测定法为依据，同静脉注射给药相比较为依据，当药物的吸收程度达到90%时，此药物可被认为是高渗透性的。一.致性评价相关概念（6）快速溶出（Rapidlydissolving）:利用规定的第一法装置100rpm(或二法装置50rpm)，使用900ml或少于900ml的下列每种介质测定溶出度：（1）0.1mol/LHCl或符合药典规定的无酶人工胃液；（2）pH4.5的缓冲液；（3）pH6.8的缓冲液或符合药典规定的无酶人工肠液。在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。高变异性药物（Highlyvariabledrug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。二.最新药品药品注册分类CFDA2015年第220号2015年11月06日注册分类分类说明包含的情形监测器期1境内外均未上市的创新药含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。5年2境内外均未上市的改良型新药2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。3年2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。4年2.3含有已知活性成份的新复方制剂。4年2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。3年2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。3年3仿制境外上市、境内未上市的药品具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符合统计学要求）无监测期，无新药证书4仿制境内上市的药品具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（针剂直接报产—1年左右获批）（口服BE—1.5年获批）无监测期5境外上市的药品申请在境内上市境外上市的原料或制剂申请在境内上市。三.一致性评价指标（1）三.一致性评价指标（2）三.一致性评价指标（3）(1)体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）(2)体内生物利用度一致（即BE试验成功）(3)临床疗效一致(获得广大医生和患者的普遍认可）临床疗效一致(治疗等效TE)=体外药学等效(PE)+体内生物等效（BA四.一致性评价政策法规要求1.2013年07月11日CFDA办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知(食药监办药化管[2013]38号)2.2015年11月11日CFDA关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号)3.2015年11月18日CFDA关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(CFDA2015年第231号)评价对象及要求序号评价对象法规要求1已经批准上市的仿制药凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。基药品种对2007年10月1日前批准/基本药物目录（2012年版/化学药品口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。非基药品种-----对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年10月1日之后批准的质量疗效不一致的仿制药品，十年至十五年分期分批完成.---自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。----药品批准文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销2正在注册的仿制药中国境内已有批准上市原研药申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。中国境外已上市但境内没有批准上市原研药----按原规定进行审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价，未通过一致性评价的注销药品批准文号；----企业也按与原研药质量和疗效一致的标准申报的注册申请实行优先审评审批，批准上市后免于进行质量和疗效一致性评价。3拟注册的仿制药-----仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。-----国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照《药品注册管理办法》（局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。激励政策1.通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。2.企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识；3.企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。4.通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。5.医疗机构优先采购并在临床中优先选用。6.发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。7.同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。8.国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照《药品注册管理办法》（局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。9.对在国外生产而未在国内上市的原研参比制剂，可以一次性批准进口，用于评价10.申请人按与原研药质量和疗效一致的标准申报的变更处方、工艺仿制药注册申请。在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请优先审评五.一致性评价技术要求A.2015年2月5日关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告2015年第3号附件：1.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则2.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则B.2015年7月15日CFDA关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告（2015年第105号）C.2015年11月12日CFDA办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知食药监办药化管函〔2015〕663号附件：1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）D.2015年11月10日CFDA关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告（2015年第228号）E.2015年12月01日CFDA关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）（一）.参比制剂选择1.选择原则1-1.首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。1-2.国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的